Протеинкиназа А
-
История и структура PKA
- PKA открыта в 1968 году Эдмондом Х. Фишером и Эдвином Дж. Кребсом.
- В 1992 году они получили Нобелевскую премию за работу о фосфорилировании и дефосфорилировании.
- PKA состоит из тетрамера, включающего регуляторные и каталитические субъединицы.
-
Механизм активации
- PKA активируется повышением уровня цАМФ.
- Внеклеточные гормоны, такие как глюкагон и адреналин, запускают сигнальный каскад, повышая уровень цАМФ.
- цАМФ связывается с регуляторными субъединицами, высвобождая каталитические субъединицы.
-
Катализ и фосфорилирование
- Каталитические субъединицы фосфорилируют белки, изменяя их активность.
- PKA фосфорилирует белки, содержащие мотив Аргинин-Аргинин-Х-серин.
- Фосфорилирование может приводить к изменению активности белка или транскрипции.
-
Инактивация и локализация
- Активность PKA подавляется фосфодиэстеразой, которая гидролизует цАМФ.
- PKA локализуется в клетке с помощью белков-якорей, таких как AKAP.
-
Функции PKA
- PKA регулирует гликоген, сахар и липидный обмен.
- PKA фосфорилирует различные белки, такие как гликогенфосфорилаза, ацетил-КоА-карбоксилаза и гликогенсинтаза.
- PKA также фосфорилирует фосфоламбан и другие белки в зависимости от типа клетки.
-
Рецепторы и их функции
- Рецептор простагландина E2 → PGE2
- VIP → VIP-рецептор
- L-аргинин → имидазолин и α2-рецептор
- Мускариновые агонисты, например ацетилхолин → мускариновый рецептор M2
- NPY → рецептор NPY
- Адреналин → β-адренергический рецептор
- Глюкагон → рецептор глюкагона
-
Фосфорилирование ферментов
- Фосфорилирование гликогенфосфорилазы (активирует её)
- Фосфорилирование ацетил-КоА-карбоксилазы (её ингибирование)
- Фосфорилирование гликогенсинтазы (её ингибирование)
- Фосфорилирование фруктозо-2,6-бисфосфатазы (стимулирует её)
- Фосфорилирование фосфофруктокиназы-2 (её инактивация)
- Фосфорилирование фруктозо-2,6-бисфосфатазы (стимулируют её)
- Фосфорилирование пируваткиназы (её ингибирование)
-
Вазопрессин и его рецепторы
- Вазопрессин → рецептор V2
- Теофиллин (ингибитор ФДЭ)
- Экзоцитоз аквапорина 2 к апикальной мембране
- Синтез аквапорина 2
- Фосфорилирование аквапорина 2 (его стимуляция)
- Стимулируют транспорт мочевины 1
- Экзоцитоз переносчика мочевины 1
-
Адренергические агонисты и их рецепторы
- Адренергические агонисты → β-рецептор
- Агонисты → α2-рецептор
- Дофамин → дофаминовый рецептор
-
Протеинкиназа А и её функции
- В адипоцитах и гепатоцитах: адреналин и глюкагон влияют на активность протеинкиназы А, изменяя уровень цАМФ
- Протеинкиназа А фосфорилирует ацетил-КоА-карбоксилазу и пируватдегидрогеназу, ингибируя липогенез и стимулируя глюконеогенез
- Инсулин снижает уровень фосфорилирования этих ферментов, способствуя липогенезу
-
Протеинкиназа А в прилежащем ядре
- PKA помогает передавать дофаминовый сигнал клеткам в прилежащем ядре, обеспечивая вознаграждение, мотивацию и эффективность выполнения задачи
- PKA регулирует потребление этанола и его седативный эффект
-
Протеинкиназа А в скелетных мышцах
- PKA направляется в определенные субсотовые локации после подключения к AKAPs
- Фосфорилирование RyR и отток Ca2+ усиливаются за счет локализации PKA в RyR с помощью AKAPs
-
Протеинкиназа А в сердечной мышце
- В каскаде, опосредованном β1-адренорецептором, PKA активируется и фосфорилирует кальциевые каналы L-типа, фосфоламбан, тропонин I, миозин-связывающий белок С и калиевые каналы
- Это увеличивает инотропию и люзитропию, увеличивая силу сокращения и позволяя мышцам быстрее расслабляться
-
Протеинкиназа А и память
- PKA важен для формирования памяти
- Снижение активности PKA на 24% снижает способность к обучению, а снижение на 16% влияет как на способность к обучению, так и на сохранение памяти
- Формирование нормальной памяти очень чувствительно к уровням PKA