Основной комплекс гистосовместимости
-
Главный комплекс гистосовместимости (MHC)
- Локус в ДНК позвоночных, содержащий полиморфные гены, кодирующие белки клеточной поверхности.
- Молекулы MHC связывают антигены и представляют их на поверхности клетки для распознавания Т-клетками.
- Определяет совместимость донора для трансплантации и предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям.
-
История открытия
- Первые описания MHC сделаны Питером Горером в 1936 году.
- Гены MHC идентифицированы у мышей, затем у человека.
- Нобелевская премия по физиологии и медицине за 1980 год за открытия в области MHC.
-
Структура и функции
- MHC содержит около сотни генов и псевдогенов.
- У человека MHC расположен на хромосоме 6 и содержит 224 гена.
- MHC делится на три подгруппы: класс I, класс II и класс III.
-
Класс MHC I
- Экспрессируется в ядросодержащих клетках и тромбоцитах.
- Представляет эпитопы для Т-клеток-киллеров.
- Включает молекулы HLA-A, HLA-B и HLA-C.
- Молекулы MHC-I являются гетеродимерами с полиморфной тяжелой α-субъединицей и инвариантной β2-субъединицей.
-
Класс MHC II
- Экспрессируется на антигенпрезентирующих клетках: макрофагах, В-клетках и дендритных клетках.
- Захватывает антигенный белок, процессирует его и представляет эпитоп на поверхности клетки.
- Эпитоп распознается Т-клеточными рецепторами.
- Молекула CD4 наивной Т-клетки-хелпера активирует наивную Т-клетку при связывании с молекулой MHC класса II.
-
Поляризация Т-клеток
- Т-клетки поляризуются в зависимости от баланса цитокинов в микроокружении.
- Поляризация может привести к хроническим заболеваниям, таким как воспалительные заболевания кишечника и астма.
-
Функции MHC II класса
- MHC II класса опосредуют иммунизацию и иммунную толерантность.
- В-клетки экспрессируют MHC II для представления антигенов Th0.
- MHC II класса определяют тип лимфоцитов, связывающихся с антигеном.
-
Структура и функции MHC II класса
- MHC II класса состоят из гетеродимеров α- и β-субъединиц.
- MHC II класса участвуют в презентации антигенов и аутоиммунных реакциях.
-
MHC III класса
- MHC III класса кодируются между классами I и II.
- Включают компоненты системы комплемента, цитокины и белки теплового шока.
-
Презентация антигена
- MHC связываются с рецепторами Т-клеток и корецепторами CD4/CD8.
- Эпитоп антигена взаимодействует с вариабельным Ig-подобным доменом TCR.
-
Аутоиммунные реакции
- Присутствие определенных молекул MHC может увеличить риск аутоиммунных заболеваний.
- HLA-B27 связан с анкилозирующим спондилитом.
-
Обработка и презентация антигена
- Пептиды обрабатываются и представляются двумя путями: фагоцитоз и эндоцитоз.
- Т-лимфоциты распознают пептиды, содержащиеся в 0,1-1% молекул MHC.
-
Ограничения на распознавание Т-лимфоцитами
- Т-лимфоциты отбираются в тимусе для распознавания собственных MHC.
- Положительный отбор гарантирует функциональное распознавание молекул MHC.
-
Выбор полового партнера
- MHC могут влиять на выбор партнера у людей и других видов.
- Обоняние может быть связано с MHC, но исследования противоречивы.
-
Эволюционное разнообразие
- Большинство млекопитающих имеют варианты MHC, сходные с человеком.
- Аллельное разнообразие MHC объясняется балансирующим отбором и патогенной коэволюцией.
-
Разнообразие MHC и его значение
- Разнообразие MHC может быть показателем сохранения популяции.
- Небольшие изолированные популяции имеют меньшее разнообразие MHC.
- Низкое разнообразие MHC связано с предрасположенностью к заболеваниям у некоторых видов.
-
Разнообразие MHC у рыб
- У лучеперых рыб аллельный полиморфизм в MHC II класса напоминает таковой у млекопитающих.
- У костистых рыб класса MHC I аллельный полиморфизм более выражен.
- Аллельная вариация MHC класса I может способствовать отторжению аллотрансплантата у рыб.
-
Локус MHC у человека
- Локус MHC имеет три параллельных локуса в геноме человека.
- Локусы возникли в результате дупликаций и перетасовки экзонов.
- Гены в локусе связаны с внутриклеточным иммунитетом у Trichoplax adhaerens.
-
Роль MHC в отторжении трансплантата
- MHC могут вызывать отторжение трансплантата у человека.
- HLA-C и HLA-DP менее важны для отторжения.
- Т-лимфоциты реагируют на пептидсвязывающую бороздку донорского MHC.
-
Типы отторжения трансплантата
- Сверхострое отторжение возникает при наличии анти-HLA-антител.
- Острое клеточное отторжение возникает при активации Т-лимфоцитов донорской тканью.
- Острое гуморальное отторжение и хроническая дисфункция возникают при образовании анти-HLA-антител.
-
Биология HLA
- Человеческие MHC класса I и II называются HLA.
- Аллели MHC экспрессируются кодоминантным образом.
- Каждый человек несет по 2 аллеля каждого из 3 генов класса I и 6-8 аллелей класса II.
- Полиморфизм MHC гарантирует иммунный ответ на новые патогены.
-
Эволюция полиморфизма MHC
- Полиморфизм MHC не индуцируется рекомбинацией.
- Высокий уровень аллельного разнообразия привлекает внимание биологов-эволюционистов.