База данных Ras GTPase
-
Семейство белков Ras
- Ras — семейство родственных белков, экспрессируемых во всех клетках и органах животных
- Все представители семейства Ras относятся к малым GTPазам и участвуют в передаче сигналов внутри клеток
- Ras регулирует разнообразное поведение клеток, включая рост, дифференцировку и выживание
-
Мутации и рак
- Мутации в генах Ras могут привести к постоянной активации белков Ras, что вызывает сверхактивную передачу сигналов и рак
- Три гена Ras у человека (HRAS, KRAS и NRAS) являются наиболее распространенными онкогенами при раке
- Ингибиторы Ras изучаются для лечения рака и других заболеваний со сверхэкспрессией Ras
-
История открытия
- Первые два гена Ras, HRAS и KRAS, были идентифицированы в 1982 году
- Третий ген Ras, NRAS, был обнаружен в 1990-х годах
-
Структура и функции
- Ras содержит шесть бета-нитей и пять альфа-спиралей
- Состоит из G-домена и C-концевой области, нацеленной на мембрану
- G-домен связывает гуанозиновые нуклеотиды и ион магния
- Ras регулирует внутриклеточные сигнальные сети, включая целостность цитоскелета, пролиферацию и дифференцировку клеток
-
Активация и деактивация
- Ras — малая ГТФаза, связывающая гуанозин-нуклеотид
- Активация и деактивация контролируются циклическим переключением между GTP и GDP
- GEF и GAP регулируют активность Ras
-
Мембранное крепление
- Ras прикрепляется к клеточной мембране через пренилирование и пальмитоилирование
- KRAS обрабатывается на поверхности эндоплазматического ретикулума, NRAS и HRAS — на поверхности аппарата Гольджи
- Депальмитоилирование поддерживает постоянную локализацию белков на мембране
-
Клинические представители подсемейства Ras
- HRAS, KRAS и NRAS наиболее заметны из-за их причастности к раку
- Другие представители: DIRAS1, DIRAS2, DIRAS3, ERAS, GEM, MRAS, NKIRAS1, NKIRAS2, RALA, RALB, RAP1A, RAP1B, RAP2A, RAP2B, RAP2C, RASD1, RASD2, RASL10A, RASL10B, RASL11A, RASL11B, RASL12, REM1, REM2, RERG, RERGL, RRAD, RRAS, RRAS2
-
Рас при раке
- Мутации Ras распространены и обнаруживаются в 20-30% опухолей человека
- Ингибитор Ras транс-фарнезилтиосалициловая кислота (FTS) проявляет противоонкогенный эффект
-
Неправильная активация Ras
- Неправильная активация Ras играет ключевую роль в пролиферации и злокачественной трансформации
- Мутации в Ras и других генах могут усиливать Ras
-
Конститутивно активный Ras
- Конститутивно активный Ras (RasD) содержит мутации, предотвращающие гидролиз GTP
- Наиболее распространенные мутации: G12 в P-петле и Q61 в каталитическом остатке
-
Ras-таргетные методы лечения рака
- Реовирус и вирус простого герпеса II типа (ВПГ-2) могут лизировать опухолевые клетки с активированным Ras
- Реолизин и ФузОн-Н2 проходят клинические испытания
- Препарат для лечения рака поджелудочной железы на основе анти-мутантной K-RAS миРНК
-
Другие стратегии
- Ингибиторы фарнезилтрансферазы и депальмитоилирования ацилбелковыми тиоэстеразами
- Поиск ингибиторов для мутировавших молекул Ras
-
Ras у других видов
- В большинстве типов клеток Ras относится к типу GDP
- Ras у Xenopus levis индуцирует мейоз
- Ras у Drosophila melanogaster вызывает аномалии глаз и крыльев
- Ras у Aplysia spp. находится в нервных клетках
- Ras у C. elegans участвует в образовании рецепторной тирозинкиназы
- Ras у Dictyostelium discoideum необходим для развития и жизнедеятельности