Transforming growth factor beta
-
Структура и функции TGF-β
- TGF-β — многофункциональный цитокин, включающий три изоформы и множество других сигнальных белков.
- TGF-β рецепторы состоят из субъединиц типа 1 и типа 2.
- TGF-β регулирует воспалительные процессы, дифференцировку стволовых клеток и регуляцию Т-клеток.
-
Структура и синтез TGF-β
- TGF-β1, TGF-β2 и TGF-β3 — основные изоформы, кодируемые как большие белковые предшественники.
- TGF-β имеет девять цистеиновых остатков, образующих дисульфидные связи.
- TGF-β синтезируется как предшественник, содержащий пропептид и гомодимер.
-
Латентный комплекс TGF-β
- TGF-β взаимодействует с LAP и LTBP, образуя комплекс, называемый SLC.
- SLC остается в клетке до связывания с LTBP, образуя LLC.
- LLC секретируется в ECM, где TGF-β остается неактивным.
-
Активация TGF-β
- Активация TGF-β происходит через протеазы, pH, ROS и TSP-1.
- MMP-9 и MMP-2 участвуют в активации TGF-β.
- TSP-1 активирует TGF-β, образуя взаимодействия с комплексом.
-
Роль TGF-β в организме
- TGF-β играет ключевую роль в регуляции воспалительных процессов и дифференцировке стволовых клеток.
- Дисрегуляция TGF-β может приводить к аутоиммунным заболеваниям и раку.
- TGF-β также участвует в регуляции Т-клеток и дифференцировке.
-
Активация TGF-β1
- αVβ6 интегрины активируют TGF-β1 через связывание с LAP-β1 и LAP-β3.
- Интегрины могут активировать TGF-β1 без участия протеаз.
-
Сигнальные пути
- SMAD путь: TGF-β связывается с рецептором, активирует Smads, которые транслоцируются в ядро и индуцируют транскрипцию.
- MAPK путь: TGF-β активирует ERK1/2, JNK и p38 MAPK.
- DAXX путь: TGF-β индуцирует апоптоз через связывание с рецептором и активацию ASK1.
-
Ингибиторы и миметики
- Galunisertib: селективный ингибитор TGFβRI.
- Hp-TGM: миметик TGF-β, секретируемый паразитом, вызывает меньше фиброза и индуцирует регуляторные T-клетки.
-
Влияние на иммунные клетки
- TGF-β1: индуцирует Treg и Th17 клетки, регулирует баланс между воспалительными и анти-воспалительными клетками.
- B лимфоциты: ингибирует пролиферацию и активацию, индуцирует апоптоз.
- Макрофаги: стимулирует покоящиеся моноциты, ингибирует активированные макрофаги.
-
Клеточный цикл
- TGF-β блокирует G1 фазу клеточного цикла, подавляя экспрессию c-myc.
-
Клиническое значение
- TGF-β играет важную роль в регуляции клеточного цикла и иммунных реакций.
- TGF-β может быть использован для лечения рака и аутоиммунных заболеваний.
-
Роль TGF-β в нормальных клетках
- TGF-β останавливает клеточный цикл на стадии G1
- Индуцирует дифференцировку или способствует апоптозу
-
Роль TGF-β в раковых клетках
- Мутации в сигнальном пути TGF-β приводят к размножению раковых клеток
- TGF-β воздействует на окружающие клетки, вызывая подавление иммунитета и ангиогенез
-
Влияние TGF-β на печень
- TGF-β участвует в активации звездчатых клеток печени
- ACTA2 усиливает сократительные свойства ГСК, приводя к фиброзу печени
-
Влияние TGF-β на иммунную систему
- TGF-β преобразует эффекторные Т-клетки в регуляторные
- Нарушение механизмов обратной связи при раке повреждает ткань
-
Влияние TGF-β на туберкулез
- Инфекция микобактериями туберкулеза повышает уровень TGF-β в легких
- Блокада TGF-β улучшает иммунные реакции и исход инфекции
-
Влияние TGF-β на болезни сердца
- Холестерин подавляет реакцию сердечно-сосудистых клеток на TGF-β
- Статины повышают чувствительность клеток к защитному действию TGF-β
-
Влияние TGF-β на синдром Марфана
- Передача сигналов TGF-β играет важную роль в патогенезе синдрома Марфана
- Фенотип синдрома Марфана может быть смягчен антагонистом TGF-β
-
Влияние TGF-β на синдром Лойса–Дитца
- Передача сигналов TGF-β нарушается при синдроме Лойса–Дитца
-
Влияние TGF-β на ожирение и сахарный диабет
- Сигнальный путь TGF-β/SMAD3 важен для регуляции гомеостаза глюкозы
- Потеря передачи сигналов TGF-β при ожирении способствует воспалительной среде
-
Влияние TGF-β на рассеянный склероз
- Индуцированные Т-регуляторные клетки подавляют развитие рассеянного склероза
- Снижение уровня TGF-β приводит к увеличению количества клеток Th17 и повышению уровня TNFα
-
Влияние TGF-β на болезнь Альцгеймера
- Более высокие концентрации TGF-β обнаруживаются у пациентов с болезнью Альцгеймера
- Роль TGF-β в нейрональной дисфункции остается активной областью исследований
-
Влияние TGF-β на другие заболевания
- В исследованиях пациентов с кератоконусом сообщалось о гиперактивации TGF-β-пути
- TGF-β, содержащийся в грудном молоке, может быть ключевым иммунорегуляторным фактором у младенцев
- Старение кожи частично вызвано действием TGF-β, уменьшающего количество подкожно-жировой клетчатки