Кинетический изотопный эффект
-
Кинетический изотопный эффект (KIE)
- Изменение скорости химической реакции при замене атома реагента его изотопом
- KIE = kL/kH, где kL и kH — константы скорости для легких и тяжелых изотопологов
- KIE обусловлен различиями в частотах колебаний изотопологов
-
Механизм KIE
- Более тяжелые изотопологи имеют более низкие частоты колебаний
- Это требует больше энергии для достижения переходного состояния, что снижает скорость реакции
-
Применение KIE
- Изучение механизмов реакций
- Разработка лекарственных средств для улучшения фармакокинетики
-
Классификация KIE
- Первичные кинетические изотопные эффекты (PKIE) — образуются или разрушаются связи с изотопом
- Вторичные кинетические изотопные эффекты (SKIE) — связь с изотопом не нарушается и не образуется
-
Теория KIE
- Теория переходных состояний объясняет KIE через изменения колебательных состояний
- Квантовое туннелирование может вносить вклад в KIE
-
2H KIE
- Наиболее распространенный и хорошо изученный тип KIE
- Точное предсказание 2H KIE возможно с помощью расчетов по теории функционала плотности
- 2H KIE легко измерить и интерпретировать из-за большой разницы в массе и частотах колебаний
-
История и формулы
- Теория KIE была сформулирована Якобом Бигелайзеном в 1949 году
- Формула Бигелайзена использует теорию переходных состояний и статистическую механику
- Формула не учитывает квантовое туннелирование и различия в несвязанных взаимодействиях
-
Основные понятия и формулы
- MX и iQx — молекулярные массы и моменты инерции соединений
- uiX и vi — частоты колебаний и энергия нулевой точки колебаний
- N и N‡ — количество атомов в реагентах и переходных состояниях
-
Изотопные эффекты 2H
- S — отношение чисел симметрии для различных видов
- MMI — соотношение молекулярных масс и моментов инерции
- EXC — корректирует KIE, вызванный колебательно возбужденными молекулами
- ZPE — экспоненциальная функция разности колебательных значений ZPE
-
Влияние ZPE
- ZPE зависит от разницы в колебательных энергиях между реагентами и переходным состоянием
- Более низкий ZPE дейтерированных частиц приводит к большей энергии активации реакции
-
Гармонический осциллятор
- Частота колебаний обратно пропорциональна квадратному корню из приведенной массы
- Приведенная масса приблизительно равна массе легкого атома системы
-
Максимальные значения kH/kD
- Для гомолитической диссоциации связи C–H/D kH/kD = exp(1/2δui)
- Для большинства реакций атом водорода переносится между двумя атомами
- Максимальное значение kH/kD ~ 10 для полуклассического PKIE при комнатной температуре
-
Вторичные изотопные эффекты
- Ослабление или усиление мод изгиба от основного состояния реагента к переходному состоянию
- Теоретический максимум kH/kD для α-SKIE = 20,5 ⋅ 1,4
- Для β-SKIE kH/kD ~ 1,15-1,3
-
Уравнения Суэйна
- Выражения связывают 2H и 3H KIEs
- Приведенная масса примерно равна массе 1H, 2H или 3H
-
Аппроксимация колебательного движения
- Колебательное движение аппроксимируется гармоническим генератором.
- u_iX ∝ μX-1/2 ≅ mX-1/2.
-
Влияние туннелирования
- Туннелирование должно учитываться отдельно.
- Туннелирование вносит значительный вклад в KIE для реакций с переносом водорода.
-
Туннелирование и его анализ
- Туннелирование происходит через потенциальный энергетический барьер.
- Туннелирование более вероятно для легких частиц, таких как водород.
- Туннелирование не зависит от температуры.
-
Примеры туннелирования
- В реакциях с переносом водорода туннелирование наблюдается при низких температурах.
- Туннелирование наблюдается в ферментативных реакциях, таких как метиламиндегидрогеназа и алкогольдегидрогеназа.
-
Типы экспериментов KIE
- Эксперимент А: прямое сравнение констант скорости.
- Эксперимент В: измерение соотношения продуктов функционализации C-H и C-D.
- Эксперимент С: внутримолекулярная конкуренция за функционализацию связей C-H или C-D.
-
Эксперименты A, B и C
- Эксперимент A: реакция не требует остановки при низком расходе изотопного материала, соотношение H и D в исходном материале 1:1.
- Эксперимент B: фотолиз дифенилдиазометана в присутствии трет-бутиламина, KIE близок к 1 из-за незначительных изотопных различий в скорости нуклеофильной атаки.
- Эксперимент C: перенос протона после нуклеофильной атаки, KIE равен 2,6.
-
Зависимость KIE от кинетического и стехиометрического профиля реакции
- KIE зависит от кинетического и стехиометрического профиля реакции, физических характеристик реакционной смеси.
- KIE может быть значительным для реакций с определенным энергетическим профилем.
-
Колебательные изменения и KIE
- KIE возникает из-за вибрационных различий в ZPE между реагентом и переходным состоянием.
- Изотопное замещение в атомах, удаленных от места реакции, обычно не влияет на KIE.
- Изотопное замещение в месте реакции может привести к KIE, если колебательные изменения происходят после стадии определения скорости.
-
Оценка соотношений постоянных скоростей в реакциях межмолекулярной конкуренции
- KIE рассчитывается на основе соотношения изотопов продукта или оставшихся реагентов после реакции.
- Изотопный субстрат состоит из молекул, помеченных в определенном положении, и их немеченых аналогов.
- KIE можно выразить через доли превращения двух реакций.
-
Измерение кинетического изотопного эффекта при естественном содержании
- Измерение KIE при естественном содержании позволяет избежать проблем с синтезом изотопно меченых материалов.
- Одноимпульсный ЯМР является методом для измерения кинетического фракционирования изотопов.
-
Использование ЯМР для измерения KIE
- ЯМР можно использовать для измерения 2H KIE при естественном содержании.
- Паскаль и коллеги измерили KIE, равный 2,2, для реакции введения диметилдиазомалоната в циклогексан.
- Синглтон и коллеги использовали ЯМР-спектроскопию 13С для изучения механизма циклоприсоединения изопрена с малеиновым ангидридом.
-
Ограничения и методы
- Извлеченный материал должен иметь подходящее количество и чистоту для ЯМР-анализа.
- Реакция должна быть необратимой, а механизм не должен изменяться.
- Эксперимент должен проводиться в количественных условиях с высоким разрешением и соотношением сигнал/шум.
-
Примеры металлоорганических реакций
- Коллетто и др. предложили механизм реакции типа реакции Хека для региоселективного β-арилирования бензо[b]тиофенов.
- Фрост и др. предложили изменение стадии, ограничивающей скорость, от цис-окисления к координации палладия.
-
Технология переноса поляризации
- Якобсен и коллеги разработали технологию переноса поляризации для сокращения времени и материалов.
- Функция усиления без искажений за счет переноса поляризации (DEPT) позволяет повысить чувствительность измерений.
-
Масс-спектрометрия с учетом соотношения изотопов
- Видлански и коллеги продемонстрировали 34S KIE для гидролиза сульфатных моноэфиров.
- Основным ограничением для определения KIEs в естественном количестве с использованием IRMS является селективная деградация на месте.
-
Тематические исследования
- Первичные KIE возникают на стадии, определяющей скорость реакции.
- Вторичные KIE возникают из-за влияния удаленного атома на внутренние колебания системы.
- SKIEs определяются как α,β (и т.д.) вторичные изотопные эффекты.
- SKIEs объясняются изменениями в орбитальной гибридизации углерода.
-
Обратимые реакции и изотопные эффекты
- Обратимые реакции могут быть «нормальными» в одном направлении и «обратными» в другом.
- Связывание в переходном состоянии может быть на полпути между подложкой и продуктом.
- Примеры: α-эффект, окисление бензиловых спиртов, перегруппировка Cope.
-
Пространственные изотопные эффекты (SIE)
- SIE не связан с разрывом или образованием связей.
- Объясняется различной амплитудой колебаний изотопологов.
- Пример: рацемизация 9,10-дигидро-4,5-диметилфенантрена.
-
Обратные кинетические изотопные эффекты (IKIE)
- Дейтерированные частицы реагируют быстрее, чем недейтерированные.
- Пример: восстановительное удаление гидридов алкилметаллов.
- IKIE могут возникать в многостадийных реакциях.
-
Кинетические эффекты изотопов водорода-растворителя
- Для измерения влияния изотопов растворителя требуется доступ к изотопным соединениям.
- KIEs возникают при обмене водородом между растворителем и растворенным веществом.
-
Воздействие изотопа углерода-13
- Большинство органических реакций включают разрушение и образование связей с углеродом.
- Изменение массы изотопа 13C составляет всего ~8%, что ограничивает наблюдаемые KIEs.
-
Компенсация колебаний естественного содержания 13С
- Вариации естественного содержания 13С могут быть источником ошибок.
- Рекомендации по компенсации: выбор эталона углерода, определение интегральных значений ЯМР углерода.
-
Изотопные эффекты с элементами тяжелее углерода
- Интерпретация эффектов изотопов углерода осложнена одновременным образованием и разрывом связей.
- Изотопные эффекты уходящей группы легче интерпретировать.
- Примеры: реакции замещения и элиминации с хлором.
-
Другие примеры
- KIE возникают из-за различий в изотопной массе.
- Наибольшие KIE связаны с изотопной заменой 1H на 2H или 3H.
- Примеры: использование мюонов для создания самых легких и тяжелых атомов «водорода».
-
Исследование реакции H с 1H2
- Использованы константы скорости реакции аналогов водорода с 1H2
- Рассчитаны k0,11/k4,1 при изотопной массе, отличающейся в 36,4 раза
- KIE составляет 1,74 × 10-4, что является наименьшим значением KIE
-
Применение KIE в ЯМР-спектроскопии
- KIE позволяет определить способ синтеза натуральных продуктов
- ЯМР-спектроскопия помогает определить, был ли спирт в вине сброжен из глюкозы или сахарозы
-
Галогенирование толуола
- Бензиловый водород бромируется быстрее, чем PhCD3
- KIE для реакции кетонов с бромом и гидроксидом натрия составляет 5,56
- Стадией, ограничивающей скорость, является образование енолята
-
Асимметричный катализ
- KIE проявляется в виде разницы в энантиоселективности
- Дейтерированный субстрат дает 83% ээ, недейтерированный — 93% ээ
- Эффект использован для подтверждения меж- и внутримолекулярной конкуренции