Теломераза
-
Теломераза и её функции
- Теломераза добавляет повторяющиеся последовательности теломер к 3′-концу хромосом.
- Теломеры защищают хромосомы от повреждения ДНК и слияния.
- У плодовой мушки Drosophila теломераза отсутствует, используются ретротранспозоны.
-
История открытия
- Теломераза была открыта в 1984 году у инфузорий Tetrahymena.
- В 2009 году Шостак, Грейдер и Блэкберн получили Нобелевскую премию за открытие теломеразы.
- В 2013 году были охарактеризованы структуры теломераз человека и Tetrahymena.
-
Структура теломеразы человека
- Теломераза человека состоит из обратной транскриптазы TERT, компонента теломеразной РНК TERC и дискерина DKC1.
- TERT имеет «варежечную» структуру и добавляет теломерные повторы.
- Теломераза восстанавливает укороченные теломеры, позволяя клеткам делиться бесконечно.
-
Клинические последствия
- Теломераза позволяет клеткам делиться без достижения предела Хейфлика.
- Эмбриональные стволовые клетки экспрессируют теломеразу для многократного деления.
- У взрослых теломераза экспрессируется в клетках, которые должны регулярно делиться.
-
Старение и преждевременное старение
- Теломераза не является основным фактором старения дифференцированных клеток.
- Синдромы преждевременного старения связаны с короткими теломерами.
-
Рак и теломераза
- Теломераза позволяет раковым клеткам обходить предел Хейфлика.
- Раковые клетки становятся бессмертными благодаря активности теломеразы.
- Клетки HeLa используются как модельные для изучения рака.
-
Роль теломеразы в раке
- Активация теломеразы необходима для поддержания бессмертия раковых клеток.
- Потеря функции пути p53 и pRb, активация Ras или myc и аберрация PP2A также способствуют развитию рака.
- Теломераза играет ключевую роль в развитии рака, так как большинство опухолей человека экспрессируют её в высоких концентрациях.
-
Альтернативные пути поддержания теломер
- Опухоли без активации TERT используют альтернативный путь удлинения теломер (ALT).
- ALT был впервые описан в линии клеток, трансформированных вирусом SV40.
- Механизм ALT остается неясным.
-
Подходы к контролю теломеразы
- Генная терапия, иммунотерапия, низкомолекулярные препараты и ингибиторы сигнальных путей могут использоваться для контроля теломеразы.
- Ингибирование теломеразы может избирательно подавлять рост раковых клеток.
-
Биомаркеры и диагностика
- Теломераза является хорошим биомаркером для выявления рака.
- Экспрессия hTERT может использоваться для дифференциации доброкачественных и злокачественных опухолей.
-
Иммунотерапия и вакцины
- Иммунотерапия успешно лечит некоторые виды рака, такие как меланома.
- Вакцины на основе теломеразы, такие как GRNVAC1 и GV1001, находятся в стадии клинических испытаний.
-
Другие подходы
- Использование олигоаденилированных антителомеразных антисмысловых олигонуклеотидов и рибозимов для индукции апоптоза.
- Лечение миРНК может снижать активность теломеразы и повышать эффективность облучения.
-
Влияние на здоровье и качество жизни
- Теломеры становятся короче при эмоциональном стрессе и в местах закупорки тканей коронарных артерий.
- Дефицит теломеразы связан с сахарным диабетом и нарушением секреции инсулина.
-
Редкие заболевания
- Мутации в TERT предрасполагают к апластической анемии и синдрому критического состояния.
- Врожденный дискератоз может быть вызван мутациями в субъединицах теломеразы.