Иматиниб
-
Описание препарата
- Иматиниб (Gleevec, Гливек) — препарат для пероральной таргетной терапии рака.
- Ингибирует тирозинкиназы, такие как CSF1R, ABL, c-KIT, FLT3 и PDGFR–β.
- Используется при ХМЛ, ОЛЛ с филадельфийской хромосомой, GIST, HES, CEL, системном мастоцитозе и миелодиспластическом синдроме.
-
Побочные эффекты
- Распространенные побочные эффекты: рвота, диарея, мышечные боли, головная боль, сыпь.
- Серьезные побочные эффекты: задержка жидкости, желудочно-кишечные кровотечения, угнетение функции костного мозга, проблемы с печенью, сердечная недостаточность.
- Использование во время беременности может нанести вред ребенку.
-
Механизм действия
- Иматиниб останавливает активность тирозинкиназы Bcr-Abl, что замедляет рост или приводит к гибели раковых клеток.
-
Медицинское применение
- Одобрен для лечения ХМЛ, GIST, протуберанцев дерматофибросаркомы, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний и агрессивного системного мастоцитоза.
- Улучшает исходы у пациентов с ХМЛ, но не является лекарством от лейкемии.
- Используется для поддержания ремиссии у пациентов с ХМЛ.
-
Хронический миелолейкоз
- Одобрен FDA для лечения ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой.
- Пятилетняя выживаемость увеличилась с 31% до 70% с 1993 по 2016 год.
- Пациенты с ХМЛ, продолжающие реагировать на лечение иматинибом, имеют такую же продолжительность жизни, как и население в целом.
-
Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта
- Одобрен для предотвращения рецидива после хирургического удаления опухолей, выявленных с помощью KIT.
- Используется для лечения неоперабельных пациентов с положительным результатом KIT.
-
Бугорки дерматофибросаркомы
- Одобрен для лечения протуберанцев дерматофибросаркомы у взрослых пациентов.
- Ранее считался невосприимчивым к химиотерапевтическому лечению.
-
Другие применения
- Одобрен для лечения рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ с положительной филадельфийской хромосомой, миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями, агрессивным системным мастоцитозом, гиперэозинофильным синдромом и хроническим эозинофильным лейкозом.
- Одобрен для детей с Ph+ ALL.
-
Противопоказания и меры предосторожности
- Противопоказан при повышенной чувствительности.
- Предостережения включают нарушение функции печени, риск тяжелой ХСН, беременность, риск задержки жидкости, риск задержки роста у детей.
-
Побочные эффекты и кардиотоксичность
- Наиболее распространенные побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, головные боли, боли в ногах/судороги, задержка жидкости, нарушения зрения, зудящая сыпь, снижение сопротивляемости организма инфекциям, синяки или кровотечения, потеря аппетита, увеличение веса, снижение количества клеток крови, отек.
- Кардиотоксичность: дисфункция левого желудочка, застойная сердечная недостаточность.
-
Задержка роста в детском возрасте
- Применение иматиниба у детей препубертатного возраста может привести к задержке нормального роста.
- Причина задержки роста неясна, возможно, связана с вмешательством в механизм, связанный с гормоном роста.
-
Изменения пигментации
- Применение иматиниба может вызвать осветление/депигментацию или потемнение/репигментацию волос и/или кожи, гиперпигментацию десен.
-
Передозировка и взаимодействия
- Опыт лечения передозировки ограничен, лечение поддерживающее.
- Иматиниб не рекомендуется применять с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как кларитромицин, хлорамфеникол, кетоконазол, ритонавир и нефазодон.
- Иматиниб является ингибитором CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C9, повышая концентрацию других лекарственных препаратов в плазме крови.
- Противопоказано применение живых вакцин.
-
Фармакология
- Иматиниб — производное 2-фениламинопиримидина, ингибитор тирозинкиназ.
- Снижает активность bcr-abl при хроническом миелолейкозе.
-
Механизм действия иматиниба
- Иматиниб связывается с сайтом АТФ-связывания bcr-abl, подавляя его активность.
- Мутации bcr-abl могут вызывать резистентность к иматинибу.
- Иматиниб также ингибирует другие мишени, такие как c-kit и PDGF-R.
-
Фармакокинетика иматиниба
- Быстро всасывается и обладает высокой биодоступностью.
- Метаболизируется в печени, выводится с желчью и калом.
- Периоды полувыведения составляют 18 и 40 часов.
-
История разработки иматиниба
- Изобретен в конце 1990-х годов командой Ciba-Geigy.
- Первое клиническое испытание проведено в 1998 году.
- Одобрен FDA в 2001 году.
-
Экономические аспекты
- Высокие цены на иматиниб вызывают критику.
- В 2013 году более 100 специалистов по раку выразили недовольство.
- В 2016 году средняя оптовая цена выросла до 120 000 долларов в год.
-
Патентные споры
- Novartis вела семилетнюю борьбу за патентование иматиниба в Индии.
- Индия внесла изменения в патентное законодательство в 2005 году.
-
Патентная заявка и EMR
- В 1993 году Novartis запатентовала иматиниб с неопределенными солями, но не смогла запатентовать его в Индии.
- В 1998 году была подана заявка на патент на бета-кристаллическую форму мезилата иматиниба (Гливек).
- В 2003 году Novartis получила EMR на Gleevec в Индии.
-
Критика и отказ в патенте
- В 2005 году заявка на патент подверглась критике со стороны производителей дженериков и правозащитных групп.
- Патентное ведомство и апелляционный совет отклонили заявку из-за поправок в индийское патентное законодательство.
- Верховный суд Индии в 2013 году подтвердил отказ, постановив, что вещество не является модификацией известного лекарственного средства.
-
Исследования и эффективность
- Иматиниб эффективен при системном мастоцитозе, но менее эффективен у пациентов с мутацией D816V в c-KIT.
- Иматиниб уменьшает гипертрофию гладкой мускулатуры и гиперплазию легочной сосудистой сети, но длительные испытания у людей с легочной артериальной гипертензией оказались безуспешными.
- Иматиниб тестировался для замедления легочного фиброза при системном склерозе.
- В лабораторных условиях иматиниб подавляет тромбоцитарный фактор роста и замедляет развитие атеросклероза у мышей.
- Исследования на мышах показали, что иматиниб может быть полезен при лечении натуральной оспы.
- Иматиниб может связываться с белком, активирующим гамма-секретазу, что может быть перспективным для лечения болезни Альцгеймера.
- Иматиниб снижает уровень бета-амилоида в головном мозге у мышей, но его эффективность при лечении болезни Альцгеймера неизвестна.
- Иматиниб снижает толерантность к опиоидам у крыс.
- Иматиниб используется для лечения десмоидной опухоли и агрессивного фиброматоза.
-
Этимология и рекомендации
- Название -tinib указывает на действие препарата как ингибитора тирозинкиназы.