Семейная гиперхолестеринемия
-
Семейная гиперхолестеринемия (СГХ)
- Генетическое заболевание с высоким уровнем холестерина и ранними сердечно-сосудистыми заболеваниями
- Мутации уменьшают количество рецепторов ЛПНП или приводят к аномальному транспорту ЛПНП
- Лечение статинами обычно эффективно, но требует более высоких доз
-
Классификация и типы
- СГ классифицируется как семейная дислипидемия 2-го типа
- Существует пять типов семейной дислипидемии, включая дефекты рецепторов ЛПНП и метаболизма хиломикронов
- Мутации в генах LDLR, APOB и PCSK9 наиболее распространены
-
Симптомы и признаки
- Высокий уровень холестерина обычно не вызывает симптомов
- Желтые отложения жира на теле, такие как ксантелазма и ксантома сухожилий
- Сердечно-сосудистые заболевания, включая ишемическую болезнь сердца и инсульт
-
Диагностика
- 85% людей с СГ не диагностированы
- Ксантомы сухожилий и ксантелазмы подтверждают диагноз
- Уровень холестерина и липидный профиль помогают в диагностике
-
Генетика и мутации
- Наиболее распространенные мутации: потеря функции LDLR, потеря функции ApoB, усиление функции PCSK9
- Мутации в гене LDLR вызывают сердечно-сосудистые заболевания в 40% случаев
- Мутации в гене ApoB снижают связывание ЛПНП с рецепторами
- Мутации в гене PCSK9 уменьшают количество рецепторов ЛПНП в печени
-
Лечение и профилактика
- Гетерозиготный СГ лечится статинами и другими гиполипидемическими средствами
- Гомозиготный СГ требует других методов лечения, включая аферез ЛПНП и трансплантацию печени
- Профилактика включает генетическую консультацию и контроль уровня холестерина
-
Мутации и их влияние
- Мутации в белке приводят к укорочению белка, что влияет на его функцию.
- Люди с аутосомно-рецессивной гиперхолестеринемией имеют более тяжелое течение заболевания.
-
Патофизиология
- Холестерин ЛПНП циркулирует в организме 2,5 дня, затем связывается с рецепторами в печени.
- При СГ функция рецепторов снижена, что приводит к повышению уровня холестерина ЛПНП.
- Мутации PCSK9 и ARH также могут вызывать дисфункцию рецепторов.
-
Атеросклероз и факторы риска
- Атеросклероз ускоряется при СГ из-за избыточного уровня ЛПНП.
- Дополнительные факторы риска включают курение, высокое давление и диабет.
- Генетические исследования показали связь с аномалией в гене протромбина и высоким уровнем липопротеина (а).
-
Скрининг и генетическое тестирование
- Скрининг на уровень холестерина и генетическое тестирование эффективны.
- Скрининг детей младшего возраста может быть экономически эффективным.
- Генетическое консультирование помогает в проведении генетического тестирования.
-
Лечение гетерозиготного FH
- Гетерозиготный FH лечат статинами, которые снижают уровень холестерина и ЛПНП.
- Эзетимиб снижает уровень холестерина, но не улучшает показатель атеросклероза.
- Алирокумаб и эволокумаб эффективны, но требуют парентерального введения.
-
Лечение гомозиготного FH
- Гомозиготный FH труднее поддается лечению, требует высоких доз статинов и других лекарств.
- Аферез ЛПНП и пересадка печени могут быть рассмотрены в тяжелых случаях.
- Ломитапид и мипомерсен одобрены для лечения гомозиготного FH.
-
Лечение детей
- СГ присутствует с рождения, атеросклеротические изменения могут начаться в раннем возрасте.
- Статины безопасны и эффективны у детей старшего возраста.
- Ранняя комбинированная терапия аферезом ЛПНП, статинами и ингибиторами всасывания холестерина рекомендуется для детей с гомозиготным СГ.
-
Эпидемиология и история
- Глобальная распространенность СГ составляет около 10 миллионов человек.
- Мутации LDLR чаще встречаются в определенных популяциях.
- История СГ связана с работами доктора Карла Мюллера и других исследователей.
-
Открытие рецептора ЛПНП
- Первоначально обнаружена повышенная активность ГМГ-КоА-редуктазы
- Исследования показали, что это не объясняет высокий уровень холестерина у людей с СГ
- Основное внимание сосредоточено на связывании ЛПНП с рецепторами и влиянии нарушения связывания на метаболизм
-
Механизм FH
- Нарушение связывания ЛПНП с рецепторами оказалось основным механизмом FH
- Многочисленные мутации в белке рецептора ЛПНП были идентифицированы с помощью секвенирования
-
Нобелевская премия
- В 1985 году исследователи получили Нобелевскую премию по медицине за открытие рецептора ЛПНП и его влияния на метаболизм липопротеинов