Протеаза ВИЧ-1
-
Структура и биосинтез протеазы ВИЧ-1
- Протеаза ВИЧ-1 (PR) — ретровирусная аспартилпротеаза, необходимая для жизненного цикла ВИЧ.
- PR расщепляет полипротеины Gag и Gag-Pol в девяти местах для создания зрелых белковых компонентов вириона.
- PR существует в виде гомодимера массой 22 кДа с активным центром между субъединицами.
- PR имеет две молекулярные «заслонки», перемещающиеся при связывании с субстратом.
-
Механизм синтеза
- PR предшественник расположен между обратной транскриптазой и p6pol в области трансфрейма.
- Для активации PR каждый мономер должен ассоциироваться с другим, образуя функциональный каталитический центр.
- PR катализирует свое собственное производство, способствуя его отщеплению от полипротеина Gag-Pol.
-
Функция и механизм действия
- PR гидролизует пептидные связи в полипротеинах Gag-Pol, перерабатывая их в зрелые белки.
- PR функционирует как аспарагиновая протеаза, осуществляя гидролиз через комплекс аспартильных групп.
- PR ВИЧ-1 катализирует гидролиз согласованным образом, используя нуклеофильную молекулу воды и протонированный Asp25.
-
Мишень для лекарств
- PR является главной мишенью для медикаментозной терапии ВИЧ.
- Ингибиторы протеазы ВИЧ блокируют активный центр фермента, предотвращая развитие инфекционных вирионов.
- В США одобрено десять ингибиторов PR ВИЧ-1, включая индинавир, саквинавир и ритонавир.
-
Эволюция и сопротивление
- Высокая частота мутаций ретровирусов делает PR уязвимым к лекарственной устойчивости.
- Основные мутации препятствуют связыванию с ингибиторами, вторичные мутации влияют на специфичность ингибитора.
- Комбинация препаратов, подавляющих несколько аспектов цикла репликации ВИЧ, минимизирует развитие лекарственной устойчивости.