Общий синтез витамина В12
-
Синтез витамина В12
- Полный синтез витамина В12 был осуществлен в 1972 году.
- В проекте участвовали 91 исследователь и 12 докторантов из 19 стран.
- Проект изменил парадигму в области синтеза натуральных продуктов.
-
Структура витамина В12
- Витамин В12 является самым сложным из известных витаминов.
- Его структура была определена в 1956 году.
- Ядром молекулы является коррин, содержащий азотистую тетрадентатную лигандную систему.
-
Два синтеза
- В 1960 году Конрад Бернхауэр восстановил витамин В12 из кобировой кислоты.
- В 1972 году Гарвард и ETH провели два синтеза кобировой кислоты.
- Оба синтеза основаны на моделях синтеза коррина, разработанных в ETH.
-
Сотрудничество Гарварда и ETH
- Вудворд и Эшенмозер начали проект независимо.
- В 1965 году они объединили усилия для совместного синтеза.
- В 1970 году был получен дициано-кобальт(III)-5,15-биснор-гептаметил-кобиринат 1.
-
Методы синтеза
- Гарвард использовал подход A/B, ETH — подход A/D.
- Оба подхода включали синтез корриноидного интермедиата.
- Заключительные этапы синтеза проводились совместно.
-
Синтез конечного A-D-компонента
- Гарвардская группа завершила синтез конечного A-D-компонента в 1971 году.
- A/D-часть структуры витамина В12 считается апофеозом искусства Вудворда.
-
Альтернативный подход к синтезу кобировой кислоты
- Группа ETH начала исследовать альтернативную стратегию синтеза коррина в 1966 году.
- В 1968 году группа ETH продемонстрировала фотохимическую циклоизомеризацию A/D-секокоррината.
-
Совместные заключительные шаги
- В 1972 году обе группы достигли полностью синтетического промежуточного продукта.
- В Гарварде кобировая кислота была получена из полностью синтетического f-амида.
-
Публикация результатов
- Вудворд и Эшенмозер периодически сообщали о ходе проекта в лекциях.
- В 1977 году была опубликована статья, описывающая фотохимический метод A/D.
- В 2015 году Эшенмозер опубликовал серию статей о работе группы ETH.
-
Вклад исследователей ETH в синтез кобировой кислоты
- Вклад 14 исследователей-аспирантов ETH в синтез кобировой кислоты.
- Подробная экспериментальная работа в Гарварде задокументирована в отчетах 77 исследователей.
-
Подход Гарварда/ETH к синтезу кобировой кислоты
- Путь к распространенному корриноидному промежуточному продукту через замыкание A/B-корринового кольца.
- Использование C,C-соединения посредством сульфидного сжатия.
-
Синтез кольца-предшественника
- Отправной точкой был метоксидиметилиндол Н-1.
- Расщепление рацемического аминокетона на два энантиомера.
- Определение абсолютной конфигурации кольца-предшественника (+)-H-3.
-
Синтез предшественника ring-D из (-)-камфары
- Нитрозирование (-)-камфары, расщепление по Бекману, замыкание кольца, восстановление, окисление, реакция Виттига, гидролиз.
-
Соединение прекурсоров ring-A и ring-D с «пентацикленоном»
- N-ацилирование трициклического аминокетона (+)-Н-3 хлоридом Н-14 карбоновой кислоты Н-13.
- Восстановление берчем H-20, обработка кислотой, образование пентацикленона.
-
От «пентацикленона» к «корнорстерону»
- Гидролиз этиленкеталевой защитной группы, образование дикетона Н-23.
- Озонолиз, внутримолекулярная альдольная конденсация, тозилирование, повторный озонолиз, перегруппировка Бекмана.
- Образование α-корнорстерона Н-28 и β-корнорстерона Н-29.
-
Синтез A-D-компонента, несущего функцию пропионовой кислоты в кольце D
- Обработка β-кортикостерона H-29 метаноловой кислотой HCl.
- Озонолиз, восстановление альдегидной группы, превращение гидроксильной группы.
- Образование модельного A-D-компонента с группой метилового эфира в кольце D.
-
Синтез A-D-компонента
- Превращение β-кортикостерона Н-29 в A-D-компонент Н-34 с нитрильной группой в кольце D.
- Обработка Н-29 метанольным раствором тиофенола и HCl, озонолиз, обработка аммиаком, восстановление альдегидной группы, мезилирование, замена метансульфонилоксигруппы на бромидную.
-
Конструкция хромофора corrin
- Проблема соединения колец A и D.
- Соединение гарвардских A-D-компонентов с B-C-компонентами ETH.
- Модельные исследования показали возможность соединения компонентов.
-
Синтез дициано-кобальта(III)-5,15-биснора-a,b,c,d,e,f,g-гептаметилкобирината
- Соединение постоянного тока: нестабильность тиоэфира HE-35u, разработка условий для получения HE-39u.
- A/B-кольцевая застежка: методы ETH и Гарварда, решение проблемы нестабильной двойной метилиденовой связи.
- ETH: обработка тиолактон-тиолактамного промежуточного продукта диметиламином, сульфидное сжатие, рекомплексирование, получение дициано-кобальтового(III) комплекса HE-44u.
- Гарвард: превращение тиолактон-тиолактамного промежуточного продукта в тиолактон-тиоминоэфир, обработка диметиламином, получение дициано-кобальтового(III) комплекса HE-47u.
-
Разработка методики синтеза corrin Co HE-44u
- В Гарварде разработали методику синтеза corrin Co HE-44u, идентичного HE-44u, полученному в ETH.
- Методика включала использование KO-t-Bu, 120 °C и двух недель.
-
Синтез дициано-кобальта(III)-5,15-биснора-a,b,d,e,g-пентаметилкобирината-c-N,N-диметиламида-f-нитрила
- A-D-компонент H-34 с функцией пропионовой кислоты был доступен в Гарварде весной 1971 года.
- Соединение H-34 с B-C-компонентом E-19 привело к HE-36, затем к HE-39.
- Замыкание корринового кольца достигалось в последовательности HE-39 → HE-40 → ОН-41 → ОН-42 → HE-43 → HE-44.
-
Корриновый комплекс дициано-кобальт(III)-5,15-биснор-пентаметил-кобиринат-c-N,N-диметиламид-f-нитрил HE-44
- HE-44 играет роль общего корриноидного промежуточного соединения в синтезе кобировой кислоты.
- Из-за высокой конфигурационной лабильности С-Н-хирогенных центров, разделение с помощью ВЭЖХ было необходимо.
-
Синтез предшественника ring-C
- Исходным материалом был (+)-камфорхинон H-35, преобразованный в ацетокси-триметилциклогексенкарбоновую кислоту H-36.
- H-36 был преобразован в амид H-37, затем в пероксид H-38, восстановленный до кето-сукцинимида H-46.
- Обработка метанолом HCl дала лактам H-40, который был термически выделен с образованием предшественника ring-C H-41.
-
Подход ETH к синтезу кобировой кислоты
- В A/D-подходе используются четыре кольцевых предшественника, полученных из двух энантиомеров.
- Все три винилоамидиновых перемычки были изготовлены методом сульфидного сжатия.
- Фотохимическая циклоизомеризация A/D-секокоррин→коррин замыкает корриновое кольцо.
-
Синтез предшественника ring-B
- Были осуществлены два синтеза предшественника ring-B (+)-E-5.
- Один путь начинался с 2-бутанона, другой — с сложного эфира Хагеманна.
- Превращение предшественника ring-B в предшественник ring-C было основано на восстановительном декарбонилировании тиолактона Е-12.
-
Соединение предшественников ring-B и ring-C с компонентом B-C
- Реализация метода сульфидного сжатия C,C-конденсации.
-
Метод иминоэфир/енамин С,С-конденсации
- Метод разработан для создания винилоидной амидиновой системы
- Неудачно применялся для создания С,С-связи между предшественниками колец-В и-С
-
Решение проблемы
- Внутримолекулярная конденсация тиоиминоэфир/енамин с переносом серы
- Окисление предшественника кольца-С бензоилпероксидом
- Нагревание продукта реакции в триэтилфосфите
-
Превращение лактама в тиолактам
- Окисление лактама бензоилпероксидом
- Нагревание в триэтилфосфите для получения тиолактама
-
Синтез предшественника ring-D
- Получение дилактонкарбоновой кислоты из аддукта Дильса-Альдера
- Окисление хромовой кислотой/серной кислотой
- Этерификация диазометаном и замыкание кольца
-
Преобразование предшественника ring-B в предшественник ring-A
- Раскрытие лактоновой группы и этерификация диазометаном
- Превращение лактамной группы в тиолактамную
-
Соединение компонента B-C с предшественниками ring-D и ring-A
- Превращение E-18 в тиолактам-тиолактоновое производное
- Соединение предшественника кольца D с кольцом C и предшественника ring-A с кольцом B
-
A/D-коррин-замыкание кольца
- Фотохимическая циклоизомеризация A/D-секокоррина в коррин
- Обработка Cd-комплекса E-34 для устранения цианогруппы
- Фотохимическая реакция замыкания кольца в условиях строгого исключения воздуха
-
Анализ и результаты
- ВЭЖХ-анализ показал присутствие шести эпимеров с естественной спиральностью
- Фотохимическая циклоизомеризация включает антарафиновый сигматропный сдвиг α-водорода
- Получен дициано-кобальтовый(III) комплекс E-37 с выходом 45-50%
-
Спиральная селективность замыкания кольца
- Спиральная селективность замыкания кольца в пользу естественной спиральности лиганда коррина объясняется разницей в пространственных препятствиях между цепью g-метоксикарбонилуксусной кислоты и метилиденовой областью кольца A.
-
Совместные усилия ETH и Гарварда
- Заключительные этапы перехода от обычного корриноидного промежуточного продукта к кобировой кислоте выполнены совместно двумя группами.
- Задачи включали региоселективное введение метильных групп и преобразование карбоксильных функций в амидные.
-
Проблемы и решения
- ВЭЖХ оказалась незаменимой для разделения и идентификации изомеров.
- В ETH использовали йод/AcOH для лактонизации и хлорметилбензиловый эфир для алкилирования.
- В Гарварде использовали формальдегид/сульфолан/HCl и цинк/уксусную кислоту для алкилирования и восстановления.
-
Идентификация и завершение синтеза
- ВЭЖХ и спектроскопия использовались для идентификации промежуточных продуктов.
- Завершение синтеза включало гидролиз амидной функции и аммонолиз сложноэфирных групп.
- В ETH использовали α-хлорпропил(N-циклогексил)-нитроном и AgBF4 для гидролиза, в Гарварде — нитрозирование и аммонолиз.
-
Результаты и выводы
- В ETH и Гарварде были получены идентичные формы кобировой кислоты.
- Завершение синтеза подтвердило структуру кобировой кислоты и её изомеров.