Альтернативное сращивание
-
Альтернативный сплайсинг
- Альтернативный сплайсинг позволяет одному гену продуцировать различные варианты сплайсинга.
- Экзоны могут быть включены или исключены, что приводит к различным вариантам сплайсинга.
- Альтернативный сплайсинг увеличивает количество белков, кодируемых геномом.
-
Открытие альтернативного сплайсинга
- Впервые обнаружен в 1977 году у аденовируса.
- В 1981 году описан первый пример альтернативного сплайсинга у нормального эндогенного гена.
- В 2021 году у аденовируса 2-го типа обнаружено 904 варианта сплайсинга.
-
Режимы альтернативного сплайсинга
- Пропуск экзона или кассетный экзон.
- Взаимоисключающие экзоны.
- Альтернативный донорский участок.
- Альтернативный акцепторный участок.
- Сохранение интрона.
-
Механизмы альтернативного сплайсинга
- Пре-мРНК включает интроны и экзоны, которые определяются в процессе сплайсинга.
- Регуляция осуществляется с помощью белков-активаторов и репрессоров сплайсинга.
- Сплайсинг осуществляется комплексом РНК и белка сплайсосомой.
-
Регуляторные элементы и белки
- Сплайсинг регулируется транс-активирующими белками и цис-активирующими сайтами.
- Глушители сплайсинга снижают вероятность сплайсинга.
- Усилители сплайсинга увеличивают вероятность сплайсинга.
-
Факторы сплайсинга
- Факторы сплайсинга работают взаимозависимо, формируя кодекс сплайсинга.
- Контекст сплайсинга включает цис- и транс-действующие элементы.
- Цис-действующие элементы могут влиять на сплайсинг в зависимости от контекста.
-
Примеры сплайсинга
- Пропуск экзона: Drosophila dsx, где самки вырабатывают белок Tra для включения экзона 4.
- Альтернативные сайты-получатели: Drosophila Tra, где самки используют другой акцепторный сайт для включения экзона 2.
- Определение экзона: Fas-рецептор, где экзон 6 может быть пропущен или включен в зависимости от белков TIA-1 и PTB.
- Конкуренция репрессор-активатор: ВИЧ-1 tat экзон 2, где конкуренция между hnRNP A1 и SC35 регулирует включение экзона 2.
-
Адаптивное значение
- Альтернативный сплайсинг обеспечивает эволюционную гибкость и функциональное разнообразие белков.
- Исследования показывают, что альтернативный сплайсинг предшествовал многоклеточности.
- Альтернативный сплайсинг может быть причиной кажущейся сложности структуры человека.
-
Заболевания
- Изменения в механизме обработки РНК могут привести к неправильному сплайсингу.
- Однонуклеотидные изменения в сайтах сплайсинга могут влиять на сплайсинг одного гена.
-
Роль сплайсинга в заболеваниях
- Более 60% мутаций, вызывающих болезни, влияют на сплайсинг.
- В трети всех наследственных заболеваний присутствует компонент сплайсинга.
- Рак является ярким примером заболеваний, связанных со сплайсингом.
-
Аномальный сплайсинг в раковых клетках
- Аномально сплайсированные мРНК обнаруживаются в раковых клетках.
- Комбинированный анализ РНК и протеомики выявил дифференциальную экспрессию изоформ сплайсинга.
- Нестабильность транскриптома коррелирует со снижением уровня экспрессии генов факторов сплайсинга.
-
Примеры аномального сплайсинга
- Мутация DNMT3A способствует развитию гематологических злокачественных новообразований.
- В раковых клетках наблюдается снижение альтернативного сплайсинга.
- Аномально сплайсированные мРНК DNMT3B вызывают изменения в паттернах метилирования ДНК.
- Аномальная изоформа белка Ron нарушает подвижность клеток.
-
Роль эпигенетической регуляции
- Структура хроматина и модификации гистонов регулируют альтернативный сплайсинг.
- Эпигенетическая регуляция определяет не только экспрессию, но и сплайсинг.
-
Методы анализа сплайсинга
- Транскриптомный анализ с помощью высокопроизводительного РНК-секвенирования.
- Глубокое секвенирование помогает в обнаружении in vivo транзиторных цепей и картировании точек ветвления.
- Анализ на микрочипах, CLIP и MEGAshift используются для выявления полиморфизмов и мутаций.
-
Базы данных и инструменты
- Существуют базы данных по альтернативному сплайсингу для поиска генов и событий сплайсинга.
- Инструменты, такие как isoform.io, помогают в предсказании структуры белка и аннотировании генома.
-
Исследовательская группа Stamms-lab.net
- Занимается проблемами альтернативного сплайсинга и неправильного сплайсинга при заболеваниях человека
- Основное внимание уделяется ионным каналам в головном мозге
-
Связь с психическими и неврологическими заболеваниями
- Альтернативное сращивание ионных каналов связано с психическими и неврологическими заболеваниями
-
BIPASS: Веб-сервисы в альтернативном соединении
- Альтернативное соединение используется для веб-сервисов