Амфетамин
-
История и структура амфетамина
- Амфетамин был открыт в 1887 году и стал наркотиком в конце 1920-х годов.
- Существует в виде двух энантиомеров: левоамфетамина и декстроамфетамина.
- Амфетамин усиливает моноаминовую и возбуждающую нейротрансмиссию.
-
Медицинское применение амфетамина
- Используется для лечения СДВГ, нарколепсии, ожирения и переедания.
- Длительное применение в терапевтических дозах улучшает развитие мозга и рост нервов у людей с СДВГ.
- Эффективен для уменьшения симптомов СДВГ, повышения качества жизни и успеваемости.
-
Побочные эффекты и риски
- Высокие дозы могут ухудшить когнитивные функции и вызвать разрушение мышц.
- Зависимость представляет серьезный риск при рекреационном употреблении.
- Рекреационные дозы сопряжены с серьезными побочными эффектами.
-
Фармакологические свойства
- Амфетамин относится к классу фенилэтиламинов и является исходным соединением замещенных амфетаминов.
- Химически связан с природными нейромодуляторами, такими как фенилэтиламин и N-метилфенэтиламин.
-
Лечение расстройства пищевого поведения
- Лиздексамфетамин одобрен для лечения расстройства пищевого поведения.
- Декстроамфетамин усиливает когнитивный контроль и снижает импульсивность.
- На периферии декстроамфетамин запускает липолиз и активирует TAAR1, что приводит к анорексигенному эффекту.
-
Лечение постменопаузы
- Лиздексамфетамин эффективен при лечении постменопаузы средней и тяжелой степени.
- Препарат сокращает количество дней переедания и эпизодов переедания.
- Лиздексамфетамин превосходит плацебо по вторичным показателям, включая снижение массы тела и уровня триглицеридов.
-
Нарколепсия
- Нарколепсия связана с чрезмерной дневной сонливостью, катаплексией и сонным параличом.
- Декстроамфетамин эффективен в стимулировании бодрствования и улучшении симптомов нарколепсии.
- Амфетамин безопасен и эффективен для лечения нарколепсии, но качество доказательств низкое.
-
Повышение производительности
- Амфетамин улучшает когнитивные функции, включая рабочую память и долговременную эпизодическую память.
- Амфетамин повышает эффективность кортикальной сети и мотивацию к выполнению заданий.
- Амфетамин используется спортсменами для повышения выносливости и бдительности.
-
Рекреационное использование
- Амфетамин используется в рекреационных целях для эйфории и афродизиака.
- Декстроамфетамин обладает высокой вероятностью злоупотребления и может вызывать передозировку.
- Хроническое злоупотребление декстроамфетамином может привести к наркотической зависимости.
-
Противопоказания и побочные эффекты амфетамина
- Амфетамин противопоказан людям с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сильным возбуждением, тревогой, атеросклерозом, глаукомой, гипертиреозом, гипертонией.
- Людям с аллергией на стимуляторы или принимающим ингибиторы моноаминоксидазы не следует принимать амфетамин.
- Амфетамин проникает в грудное молоко, поэтому матерям следует избегать грудного вскармливания.
- Амфетамин может вызывать физические и психологические побочные эффекты, включая сердечно-сосудистые, сексуальные, желудочно-кишечные, дыхательные, психологические.
-
Психологические побочные эффекты
- Амфетамин вызывает повышенную бдительность, тревожность, концентрацию внимания, инициативность, уверенность в себе, перепады настроения, бессонницу.
- Менее распространенные побочные эффекты включают беспокойство, изменение либидо, раздражительность, повторяющееся поведение.
- Амфетаминовый психоз может возникать при длительном употреблении.
-
Зависимость и биомолекулярные механизмы
- Зависимость от амфетамина маловероятна при длительном медицинском применении.
- Патологическая гиперактивация мезолимбического пути играет ключевую роль в развитии зависимости.
- ΔFosB является наиболее значимым биомолекулярным механизмом при зависимости.
- ΔJunD и G9a противодействуют функции ΔFosB, блокируя его экспрессию.
- ΔFosB также регулирует поведенческие реакции на естественные вознаграждения.
-
Влияние амфетамина на регуляцию генов
- Зависит от дозы и пути введения
- В терапевтических дозах изменения незначительны
-
Фармакологические методы лечения
- Эффективной фармакотерапии нет
- TAAR1-селективные агонисты имеют потенциал, но экспериментальны
- Магний снижает самостоятельное употребление амфетамина, но не эффективен как монотерапия
-
Поведенческие методы лечения
- Комбинированная терапия с экстренным лечением и укреплением сообщества наиболее эффективна
- Физические упражнения снижают самостоятельный прием психостимуляторов и увеличивают плотность дофаминовых рецепторов
-
Зависимость и самоустранение
- Быстро развивается толерантность
- Симптомы отмены включают беспокойство, тягу, подавленное настроение
- Легкие симптомы отмены можно избежать снижением дозы
-
Передозировка
- Симптомы варьируются от ненормального сердцебиения до комы
- Передозировка редко приводит к летальному исходу
-
Токсичность
- Высокие дозы вызывают дофаминергическую нейротоксичность у грызунов и приматов
- У человека нет прямых доказательств нейротоксичности
-
Психоз
- Передозировка может вызвать психоз, сопровождающийся бредом и паранойей
- Антипсихотические препараты эффективны при остром амфетаминовом психозе
-
Лекарственные взаимодействия
- Амфетамин взаимодействует с ингибиторами ферментов и ИМАО
- Амфетамин модулирует активность других психоактивных препаратов
-
Взаимодействие амфетамина с пищей и рН
- Амфетамин не взаимодействует с пищей, но рН влияет на его всасывание и выведение.
- Кислые вещества снижают всасывание, щелочные увеличивают.
- Амфетамин взаимодействует с ингибиторами протонной помпы и антигистаминными препаратами.
-
Фармакодинамика амфетамина
- Амфетамин изменяет использование моноаминов в мозге, особенно дофамина и норадреналина.
- Амфетамин является полным агонистом рецептора TAAR1, который регулирует моноамины.
- Амфетамин ингибирует переносчики моноаминов и экспрессию гена CART.
-
Влияние на нейромедиаторы
- Амфетамин увеличивает концентрацию дофамина, норадреналина, серотонина и других нейромедиаторов.
- Амфетамин активирует ферменты карбоангидразы, что может влиять на когнитивные способности.
-
Фармакокинетика амфетамина
- Биодоступность амфетамина зависит от рН ЖКТ, он хорошо всасывается и связывается с белками плазмы.
- Амфетамин распределяется в тканях организма, высокие концентрации наблюдаются в спинномозговой жидкости и мозге.
-
Периоды полураспада амфетамина
- Декстроамфетамин: 9-11 часов при нормальном рН мочи, 7 часов при сильно кислой моче, 34 часа при сильно щелочной моче
- Левоамфетамин: 11-14 часов при нормальном рН мочи, 3 часа при сильно кислой моче, 7 часов при сильно щелочной моче
-
Лиздексамфетамин
- Пролекарство декстроамфетамина
- Период полувыведения менее 1 часа
- Уровни декстроамфетамина достигают максимума на час позже, чем при приеме декстроамфетамина немедленного высвобождения
- Парентеральное введение лиздексамфетамина замедляет время достижения пика и снижает пиковые уровни
-
Метаболизм амфетамина
- CYP2D6, DBH, FMO3, XM-лигаза и GLYAT метаболизируют амфетамин
- Основные метаболические пути включают ароматическое парагидроксилирование, алифатическое альфа- и бета-гидроксилирование, N-окисление, N-деалкилирование и дезаминирование
-
Фармакомикробиомика
- Амфетамин метаболизируется микробиотой желудочно-кишечного тракта
- Тираминоксидаза из E. coli метаболизирует амфетамин, тирамин и фенилэтиламин
-
Родственные эндогенные соединения
- Амфетамин имеет схожую структуру и функцию с фенилэтиламином и N-метилфенэтиламином
- Фенилэтиламин вырабатывается из L-фенилаланина, N-метилфенэтиламин метаболизируется из фенилэтиламина
-
Химия амфетамина
- Амфетамин является метильным гомологом фенилэтиламина
- Состоит из рацемической смеси левоамфетамина и декстроамфетамина
- Часто получаемые соли включают адипат, аспартат, гидрохлорид, фосфат, сахарат, сульфат, таннат
-
Замещенные производные амфетамина
- Включают амфетамин, метамфетамин, МДМА, эфедрин и другие подгруппы
-
Синтез амфетамина
- Наиболее распространенный способ: восстановление неметаллов (реакция Лейкарта)
- Разработаны хиральные растворы для разделения энантиомеров
- Альтернативные синтетические способы включают алкилирование бензола аллилхлоридом и реакцию Риттера
-
Синтез амфетамина
- Аллилбензол реагирует с ацетонитрилом в серной кислоте, образуя органосульфат.
- Органосульфат обрабатывается гидроксидом натрия, образуя амфетамин через ацетамидный промежуточный продукт.
- Этил-3-оксобутаноат преобразуется в амфетамин через двойное алкилирование йодистым метилом и бензилхлоридом.
- 2-метил-3-фенилпропановая кислота преобразуется в амфетамин через перегруппировку Хофмана или Куртиуса.
- Восстановление нитро-, иминовых, оксимных или других азотсодержащих функциональных групп.
- Конденсация бензальдегида по Кневенагелю с нитроэтаном приводит к фенил-2-нитропропену, который восстанавливается каталитическим гидрированием или алюмогидридом лития.
- Реакция фенилацетона с аммиаком образует промежуточный имин, восстанавливаемый до первичного амина.
-
Обнаружение амфетамина в организме
- Амфетамин часто измеряется в моче или крови для тестов на наркотики.
- Иммуноферментный анализ может давать ложноположительные результаты.
- Хроматографические методы используются для предотвращения ложноположительных результатов.
- Амфетамин можно обнаружить в течение 24 часов, высокая доза — до 2-4 дней.
-
История и общество
- Амфетамин был синтезирован в 1887 году, его стимулирующее действие открыто в 1927 году.
- Амфетамин использовался в медицине с 1933 года, затем стал контролируемым веществом.
- Амфетамин незаконно синтезируется и продается в Европе, его употребление распространено среди различных слоев общества.
-
Правовой статус
- Амфетамин включен в список II контролируемых веществ в большинстве стран.
- Некоторые страны, такие как Южная Корея и Япония, запретили заменители амфетаминов.
- В других странах, таких как Канада, Нидерланды, США, Австралия, Таиланд и Великобритания, амфетамин включен в ограничительный национальный список лекарственных средств.
-
Фармацевтические препараты
- Некоторые лекарственные формы амфетамина содержат оба энантиомера.
- Evekeo содержит только рацемический амфетамин.
- Декстроамфетамин и лиздексамфетамин являются энантиочищенными формами амфетамина.
- Левоамфетамин ранее был доступен в виде цидрила.
- Современные лекарственные препараты содержат амфетамин в виде солей из-за высокой летучести свободного основания.