Белок ретинобластомы
-
Белок ретинобластомы (pRb)
- Белок-супрессор опухоли, не функционирующий при некоторых видах рака
- Предотвращает чрезмерный рост клеток, ингибируя клеточный цикл
- Фосфорилируется и инактивируется при готовности клетки к делению
-
Функции pRb
- Рекрутирует ферменты, реконструирующие хроматин
- Принадлежит к семейству карманных белков
- Связывается с онкогенными белками, вызывая рак
-
Генетика и мутации
- Ген RB1 кодирует pRb, расположенный на хромосоме 13
- Мутации в обоих аллелях гена приводят к ретинобластоме
- Семейная форма ретинобластомы связана с повышенным риском других видов рака
-
Структура и функции
- Многофункциональный белок с множеством сайтов связывания и фосфорилирования
- Связывается с E2F-мишенями, подавляя транскрипцию
- Ограничивает способность клетки к репликации ДНК
-
Механизмы подавления E2Fs
- Блокировка сборки комплекса предварительной инициации
- Модификация структуры хроматина с помощью гистондеацетилаз
-
Старение клеток
- pRb является важным регулятором старения клеток
- Занимает промоторы, регулируемые E2F, во время старения
-
Реакция клеток на стресс
- Клетки могут переходить в состояние «преждевременного старения» при повреждении ДНК или неблагоприятных условиях роста.
- Это позволяет клетке предотвращать дальнейшую репликацию.
-
Роль pRb в подавлении транскрипции
- pRb подавляет транскрипцию генов, необходимых для прогрессирования клеточного цикла.
- Это предотвращает репликацию поврежденной ДНК.
-
Активация и деактивация pRb
- В фазе S pRb фосфорилируется, позволяя E2F-DP отделиться и стать активным.
- E2F активирует факторы, продвигающие клетку по клеточному циклу.
-
Инактивация pRb
- pRb инактивируется путем фосфорилирования.
- pRb существует в трех состояниях: нефосфорилированном, монофосфорилированном и гиперфосфорилированном.
-
Монофосфорилирование pRb
- В G1 pRb монофосфорилируется циклин D-Cdk4/6.
- Монофосфорилированный pRb ингибирует транскрипционную программу E2F.
-
Гиперфосфорилирование pRb
- После точки рестрикции pRb гиперфосфорилируется циклин E-Cdk2.
- Гиперфосфорилированный pRb индуцирует митоз.
-
Контроль функции pRb
- Нефосфорилированный pRb поддерживает старение и прекращение клеточного цикла.
- Монофосфорилированный pRb активирует метаболизм и вызывает гиперфосфорилирование.
-
Последствия потери pRb
- Потеря pRb вызывает различные реакции в разных клетках, включая рак.
- Потеря pRb может индуцировать возобновление клеточного цикла и хромосомную нестабильность.
-
Неканонические роли pRb
- pRb может выполнять функции, не связанные с подавлением опухоли.
- Гиперфосфорилированный pRb может связывать E2F1 и выполнять уникальные функции.
-
Стабильность генома
- pRb способствует репарации ДНК и поддержанию структуры хроматина.
-
Роль pRb в геноме
- pRb участвует в репарации ДНК, репликации ДНК, конденсации хромосом и образовании гетерохроматина.
- pRb регулирует метаболизм, взаимодействуя с компонентами клеточных метаболических путей.
-
Терапевтические подходы
- Ингибиторы CDK4/6 (Палбоциклиб, Рибоциклиб, Абемациклиб) одобрены для лечения рака молочной железы.
- Эти ингибиторы имеют ограниченную эффективность и токсичность, что указывает на необходимость новых мишеней.
- Реактивация pRb у мышей показала, что это может снизить метастатический потенциал опухолей.
-
Проапоптотические эффекты
- E2F стимулирует экспрессию проапоптотических генов, но раковые клетки выработали защитные пути.
- Разработка ингибиторов этих защитных путей может быть перспективным методом лечения.
- p53-опосредованная гибель клеток сдерживается pRb, что открывает возможности для активации p53.
-
Регенерация и улитки
- pRb важен для завершения развития волосковых клеток улитки и поддержания их жизнеспособности.
- Временное отключение pRb у взрослых млекопитающих может способствовать регенерации.
-
Взаимодействия
- pRb взаимодействует с более чем 300 белками, включая E2F, CDK4/6, CDK9 и другие.
-
Обнаружение мутаций
- Разработаны методы выявления мутаций в гене RB1, включая метод для больших делеций.