Человеческий лейкоцитарный антиген
-
Система HLA
- Комплекс генов на 6-й хромосоме человека, кодирующих белки клеточной поверхности
- Регулирует иммунную систему, известна как MHC у животных
- Мутации связаны с аутоиммунными заболеваниями
-
Функции HLA
- HLA-A, B, C представляют пептиды внутри клетки
- HLA-DP, DM, DO, DQ, DR представляют антигены извне клетки
- HLA-III кодируют компоненты системы комплемента
-
Роль в иммунной системе
- HLA дифференцируют собственные клетки от чужих
- При инфекционных заболеваниях HLA связывают пептиды с антигенами
- Т-клетки распознают пептиды в MHC II и стимулируют В-клетки
-
Отторжение трансплантата
- HLA-типирование важно для трансплантации
- HLA-типирование помогает выявить полное совпадение даже у родственников
-
Аутоиммунные заболевания
- HLA-типирование улучшает диагностику целиакии и сахарного диабета 1 типа
- HLA-типирование помогает отличить родственников с риском от тех, кто не подвержен
-
Рак
- HLA могут быть связаны с развитием рака
- HLA часто играют защитную роль, распознавая антигены
-
Выбор партнера
- Существуют доказательства неслучайного выбора партнера по HLA
-
Классификация и номенклатура
- HLA-A, B, C, E, F, G кодируют белки MHC класса I
- HLA-DP, DQ, DR кодируют белки MHC класса II
- Современные аллели HLA регистрируются с различным уровнем детализации
-
Генетическая изменчивость локусов MHC
- Локусы MHC у млекопитающих, включая HLA, являются одними из наиболее генетически изменчивых.
- Человеческие локусы HLA пережили ограничение с большим разнообразием.
- Большинство локусов HLA сохранили дюжину или более аллельных групп.
-
Механизмы диверсификации
- В амазонских племенах Южной Америки наблюдалась интенсивная конверсия генов между аллелями HLA.
- Реже отмечались продуктивные рекомбинации, приводящие к химерным генам.
-
Разнообразие аллелей HLA
- Шесть локусов содержат более 100 аллелей.
- Наиболее изменчивыми являются HLA B и HLA DRB1.
- Аллели различаются по аминокислотным последовательностям, что приводит к функциональным различиям в белках.
-
Проблемы и ограничения
- Определенные аллели кодируют белки с одинаковой обработкой.
- Другие аллели продуцируют функционально схожие белки.
- Для класса II варианты аминокислот приводят к различной способности к связыванию.
-
Частота аллелей в популяциях
- Частота аллелей HLA-A, -B, -C и других в Южной Америке и Европе различается.
- Распределение частот аллелей связано с историей популяций.
-
Классификация аллелей по SFVT
- Высокая вариабельность генов HLA затрудняет изучение их роли в заболеваниях.
- Классификация по SFVT позволяет идентифицировать эффекты и роли эпитопов.
-
Распространенные, хорошо документированные и редкие аллели
- Около 40% аллелей HLA уникальны.
- Аллели классифицируются по распространенности: общие, хорошо документированные, редкие и очень редкие.
-
Изучение типов HLA
- Существует две системы номенклатуры: серологическая и на основе аллелей.
- Серотипирование и клеточное типирование используются для идентификации аллелей.
- Секвенирование генов устраняет необходимость в серологических реакциях.
-
Аллели и идентификаторы
- Новый аллель В44 получает серотип B44 и идентификатор B*44:65.
- Марш и др. (2005) — справочник кодов для серотипов и генотипов HLA.
-
Генное типирование
- Генное типирование отличается от секвенирования генов и серотипирования.
- Используются праймеры для ПЦР, специфичные к вариантному участку ДНК.
- Новые последовательности генов могут приводить к неопределенности.
-
Фенотипирование и гаплотипы
- Фенотипы HLA часто идентичны серотипам.
- Гаплотипы HLA — набор «генов» HLA в хромосоме.
- Гаплотипы могут быть использованы для отслеживания миграций.
-
Роль аллельной изменчивости
- Механизм гетерозиготного отбора объясняет изменчивость.
- Половой отбор способствует разнообразию HLA.
- Каждый индивидуум может нести 4 вариабельные изоформы DQ и DP.
-
Антитела и трансплантация
- Антитела к HLA образуются при иммунологическом воздействии.
- Антитела против ассоциированных с заболеванием HLA-гаплотипов могут быть средством лечения.
- Специфические к донору антитела связаны с недостаточностью трансплантата.
-
Соответствие HLA для больных братьев и сестер
- При некоторых заболеваниях может быть использована предимплантационная генетическая диагностика.
- Существуют этические соображения.