Philadelphia chromosome
-
Philadelphia chromosome и её роль в лейкозе
- Philadelphia chromosome (Ph) — генетическая аномалия в хромосоме 22, характерная для хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ).
- Ph содержит ген BCR-ABL1, который кодирует гибридный белок, вызывающий неконтролируемое деление клеток.
- Присутствие Ph необходимо для диагностики ХМЛ, но не является специфичным для него.
-
Молекулярная биология Ph
- Ph — результат реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22.
- Ген BCR-ABL1 образуется при слиянии генов ABL1 и BCR.
- BCR-ABL1 кодирует белок p210, который может быть в трёх изоформах: p190, p210 и p230.
-
Функции BCR-ABL1
- BCR-ABL1 активирует тирозинкиназную сигнальную систему, что приводит к неконтролируемому делению клеток.
- BCR-ABL1 взаимодействует с рецептором интерлейкина-3 и активирует JAK/STAT и Ras/MAPK/ERK пути.
- JAK/STAT путь усиливает пролиферацию клеток, а Ras/MAPK/ERK путь активирует транскрипцию генов.
-
Влияние на апоптоз и ДНК
- BCR-ABL1 ингибирует апоптоз, но его влияние на ДНК-связывание неясно.
- BCR-ABL1 предотвращает обработку каспаз 9 и 3, что усугубляет его эффект.
- Делеция гена IKAROS в >80% случаев Ph-положительных случаев ALL также способствует неконтролируемому делению клеток.
-
Philadelphia chromosome
- Обозначается как Ph (или Ph’) хромосома
- Обозначает укороченную хромосому 22, кодирующую ген BCR-ABL
- Возникает из-за транслокации между хромосомами 9 и 22
-
Терапия
- В конце 1990-х годов был открыт STI-571 (иматиниб)
- Иматиниб ингибирует пролиферацию клеток с BCR-ABL
- В 2000 году был определен механизм действия иматиниба
- Разрабатываются новые ингибиторы, такие как дасатиниб и нилотиниб
- Комбинации ингибиторов и руксолитиниба также эффективны
- Другие ингибиторы, такие как арсенит триоксид и аналоги гелдантамицина, также используются
- Акситиниб эффективен при мутации T315I
-
Лечение педиатрического Ph+ ALL
- Комбинация стандартной химиотерапии и ингибиторов RTK может привести к ремиссии
- Asciminib (Scemblix) одобрен в США в октябре 2021 года
-
Трансплантация крови или костного мозга
- Потенциально curative, но рискованный метод
- Трансплантация костного мозга или пуповинной крови может быть предпочтительнее при первой ремиссии
- Возможны осложнения, такие как GVHD
- Для второй ремиссии возможны как химиотерапия, так и трансплантация
-
Прогноз
- 5-летняя выживаемость при Ph+ ALL составляет от 50% до 75%
-
История
- Филадельфийская хромосома была открыта в 1959 году Дэвидом Хангерфордом и Питером Новеллом
- В 1973 году Джанет Роули идентифицировала механизм возникновения хромосомы как транслокацию