Ген-супрессор опухоли
-
Ген-супрессор опухолей (TSG)
- Регулирует клеточное деление и репликацию
- Потеря функции TSG приводит к развитию рака
- TSG могут быть сгруппированы в гены-хранители, гены-привратники и гены-ландшафтные дизайнеры
-
История открытия
- Открытие онкогенов и их способности дерегулировать клеточные процессы
- Генри Харрис провел эксперименты по гибридизации соматических клеток
- Альфред Кнудсон открыл первый классический ген-супрессор опухоли, ген Rb
-
Гипотеза о двух поражениях
- Гены-супрессоры опухолей обычно следуют гипотезе двойного воздействия
- Мутантные аллели-супрессоры опухолей рецессивны, мутантные аллели онкогенов доминантны
- Кнудсон заметил, что 40% случаев ретинобластомы вызваны мутацией в зародышевой линии
-
Функции генов-супрессоров опухолей
- Белки подавляют пролиферацию или выживание клеток
- Инактивация генов-супрессоров приводит к развитию опухоли
- Гены-супрессоры выполняют различные функции, включая контроль экспрессии генов, рецепторы сигналов, контрольные точки, апоптоз, клеточную адгезию и исправление ошибок в ДНК
-
Эпигенетические влияния
- Экспрессия генов может быть изменена метилированием ДНК
- Гиперметилирование может привести к ошибкам транскрипции и росту рака
- Ингибиторы метилирования, такие как азацитидин и децитабин, могут помочь предотвратить рост рака
-
Клиническое значение
- Генная терапия используется для восстановления функции мутировавших генов-супрессоров опухолей
-
Гены-супрессоры опухолей и их роль
- Гены-супрессоры опухолей снижают риск развития рака у хозяина.
- Их экспрессия снижается или отсутствует при различных видах рака.
-
Методы генной терапии
- Используются вирусные и невирусные методы доставки генетического материала.
- Вирусные методы эффективны, но вызывают иммунные реакции.
- Невирусные методы экономичны, безопасны и не имеют ограничений по размеру генетического материала.
-
Вирусные методы
- Используются аденовирусные и адено-ассоциированные векторы.
- Векторы подготавливаются для безопасности и лигируются с генетическим материалом.
- Генетический материал, кодирующий р53, успешно используется для снижения роста опухоли.
-
Невирусные методы
- Используются плазмиды без покрытия и плазмиды, покрытые липосомами.
- Плазмиды без покрытия вводятся в мышцы, где встраиваются в генетический материал опухолевых клеток.
- Плазмиды, покрытые липосомами, вызывают низкий иммунный ответ и эффективны при нацеливании на клетки.
-
Ограничения методов
- Эффективность поглощения опухолевыми клетками.
- Повторное введение может вызвать иммунный ответ и снизить эффективность.
-
Примеры генов-супрессоров опухолей
- pRb блокирует клеточную пролиферацию и регулирует деление клеток.
- р53 выполняет множество функций, включая восстановление ДНК и регуляцию клеточного цикла.
- BCL2 участвует в индуцировании или ингибировании апоптоза.
- SWI/SNF ремоделирует хроматин и важен для транскрипции генов.
-
Другие примеры
- pVHL, APC, CD95, ST5, YPEL3, ST7 и ST14, p16, BRCA2.
-
Будущие перспективы
- Снижение стоимости секвенирования ДНК позволяет обнаруживать новые средства подавления опухолей.
- Это может дать представление о лечении различных видов рака в будущем.