Hsp90
-
Структура и функции Hsp90
- Hsp90 — белок теплового шока, участвующий в сворачивании белков, стабилизации их против теплового стресса и деградации.
- Он также стабилизирует белки, необходимые для роста опухолей, что делает его мишенью для антираковых препаратов.
- Hsp90 экспрессируется в клетках всех видов, но отсутствует у архей.
-
Изоформы и структура
- Hsp90 имеет множество изоформ, включая Hsp90α и Hsp90β, которые различаются по аминокислотной последовательности.
- Hsp90 состоит из четырех структурных доменов: N-терминального, среднего, C-терминального и домена, связывающего АТФ.
- Hsp90 образует гомодимеры, где N- и C-терминальные домены контактируют в открытой и закрытой конформациях.
-
Механизм действия
- Hsp90 содержит три функциональных домена: АТФ-связывающий, белок-связывающий и димеризующий.
- АТФ-связывающий домен имеет высокую аффинность к АТФ и участвует в гидролизе АТФ.
- Белок-связывающий домен расположен ближе к C-терминалу и участвует в связывании белков.
-
Функции в нормальных клетках
- В нормальных клетках Hsp90 участвует в сворачивании белков, внутриклеточном транспорте, поддержании и деградации белков.
- Он также способствует клеточной сигнализации.
-
Функции при стрессе
- В стрессовых условиях Hsp90 защищает клетки от теплового шока и участвует в деградации белков.
- Он стабилизирует белки, необходимые для роста опухолей, что делает его мишенью для антираковых препаратов.
-
Функции Hsp90
- Hsp90 необходим для поддержания третичной структуры протеасом.
- Hsp90 отвечает за большую часть АТФазной активности протеасом.
-
Взаимодействие с рецепторами стероидных гормонов
- Глюкокортикоидный рецептор (GR) зависит от Hsp90 для связывания гормона.
- Hsp90 связывает иммунофилины, которые перемещают GR в ядро.
- Hsp90 также важен для других рецепторов, таких как альдостерон, андроген, эстроген и прогестерон.
-
Роль в раковых клетках
- Hsp90 стабилизирует рецепторы роста и сигнальные молекулы.
- Ингибирование Hsp90 снижает активность PI3K/AKT, что приводит к апоптозу.
- Hsp90 стабилизирует мутантные белки, такие как v-Src и Bcr/Abl.
- Hsp90 участвует в ангиогенезе и метастазировании.
-
Клиническое значение
- Hsp90 важен для поддержания здоровья клеток и может способствовать канцерогенезу.
- Ингибиторы Hsp90 используются в лечении рака.
- Hsp90 бета является аутоантигеном при аутоиммунных заболеваниях.
-
Эволюция
- Hsp90 имеет высокую степень консервативности.
- Два гомолога Hsp90 находятся в цитозоле и эндоплазматическом ретикулуме.
- Генная дупликация привела к появлению различных форм Hsp90 у разных видов.