Инсулин
-
Инсулин: основной анаболический гормон
- Инсулин регулирует метаболизм углеводов, жиров и белков
- Способствует всасыванию глюкозы из крови клетками печени, жировой клетчатки и скелетных мышц
- В печени глюкоза преобразуется в гликоген или жиры
-
Регуляция инсулина
- Бета-клетки выделяют инсулин в ответ на высокий уровень глюкозы
- Глюкагон выделяется при низком уровне глюкозы
- Секреция инсулина и глюкагона поддерживает гомеостаз глюкозы
-
Сахарный диабет
- Снижение активности инсулина приводит к сахарному диабету
- Сахарный диабет 1 типа связан с аутоиммунной реакцией
- Сахарный диабет 2 типа связан с уменьшением популяции бета-клеток и резистентностью к инсулину
-
Структура и происхождение инсулина
- Инсулин состоит из 51 аминокислоты и имеет молекулярную массу 5808 Да
- Структура инсулина у разных видов незначительно различается
- Инсулин был открыт в 1921 году и секвенирован в 1951 году
-
Производство инсулина
- Инсулин вырабатывается в бета-клетках поджелудочной железы и тельце Брокмана у рыб
- Транскрипция гена инсулина усиливается при повышении уровня глюкозы
- Основные транскрипционные факторы: PDX1, NeuroD1 и MafA
-
Синтез инсулина
- Инсулин синтезируется в виде препроинсулина, который затем превращается в проинсулин
- Проинсулин проходит через аппарат Гольджи и упаковывается в секреторные пузырьки
- В грануле проинсулин расщепляется, образуя активный инсулин
-
Функции инсулина
- Инсулин ингибирует высвобождение жирных кислот в жировой ткани
- Инсулин также влияет на синтез белков в различных тканях
-
Структура инсулина
- Инсулин состоит из 51 аминокислоты и имеет молекулярную массу 5808 Да
- Состоит из двух пептидных цепей: А-цепь (21 аминокислота) и В-цепь (30 аминокислот)
- А-цепь имеет две α-спиральные области, В-цепь имеет центральную α-спираль и два β-слоя
- Аминокислотная последовательность инсулина консервативна у разных видов
-
Гексамер и мономер инсулина
- Гексамер инсулина состоит из шести молекул, соединенных в три димерных звена
- Гексамер стабилен, но мономер быстро реагирует
- Превращение гексамера в мономер важно для инъекций инсулина
-
Функции инсулина
- Секреция инсулина происходит в две фазы: быстрая и медленная
- Первая фаза высвобождения инсулина зависит от уровня глюкозы в крови
- Вторая фаза высвобождения инсулина происходит независимо от уровня глюкозы
-
Первая фаза высвобождения инсулина
- Глюкоза поступает в β-клетки через транспортеры GLUT 2
- Глюкоза фосфорилируется до глюкозо-6-фосфата, который поступает в цикл Кребса
- Повышенное соотношение АТФ:АДФ закрывает калиевый канал, что приводит к деполяризации мембраны
- Деполяризация открывает каналы для ионов кальция, что вызывает высвобождение инсулина
-
Другие факторы, влияющие на высвобождение инсулина
- Парасимпатическая стимуляция увеличивает секрецию инсулина
- Аминокислоты аргинин и лейцин, ацетилхолин, сульфонилмочевина и инкретины также стимулируют высвобождение инсулина
- Норэпинефрин и адреналин подавляют высвобождение инсулина
-
Колебания уровня глюкозы
- При снижении уровня глюкозы высвобождение инсулина замедляется или прекращается
- При опасно низком уровне глюкозы высвобождаются гипергликемические гормоны, такие как глюкагон, для предотвращения гипогликемии
-
Признаки нарушения первой фазы высвобождения инсулина
- Тест на толерантность к глюкозе показывает значительное повышение уровня глюкозы через 30 минут после приема глюкозы
- У нормального человека уровень глюкозы корректируется к концу теста
-
Оscillation of insulin release
- Инсулин высвобождается из поджелудочной железы с периодом 3-6 минут.
- Концентрация инсулина в крови колеблется от 800 пмоль/л до менее 100 пмоль/л.
- Это помогает избежать истощения рецепторов инсулина и способствует выведению инсулина из крови.
-
Измерение уровня инсулина
- Уровень инсулина измеряется в международных единицах (мМЕ/мл) или молярной концентрации (пмоль/л).
- Типичный уровень между приемами пищи составляет 8-11 мМЕ/мл (57-79 пмоль/л).
-
Сигнальная трансдукция
- Инсулин связывается с рецептором инсулина (IR), состоящим из α- и β-субъединиц.
- β-субъединицы активируют тирозинкиназу, что приводит к фосфорилированию белков.
- Фосфорилирование активирует каскад реакций, включающий активацию киназ и транскрипционных факторов.
-
Физиологические эффекты инсулина
- Инсулин увеличивает потребление глюкозы клетками мышц и жировой ткани.
- Стимулирует синтез гликогена и жиров, ингибирует липолиз и глюконеогенез.
- Уменьшает протеолиз, аутофагию и секрецию соляной кислоты.
- Увеличивает поглощение аминокислот и калия, снижает почечную экскрецию натрия.
-
Деградация инсулина
- Инсулин разрушается в печени и почках с помощью фермента глутатион-редуктазы.
- Период полураспада инсулина составляет около 4-6 минут.
-
Инсулин и эндоканнабиноиды
- Инсулин регулирует метаболизм эндоканнабиноидов (ЭК)
- Лечение инсулином снижает уровень внутриклеточных ЭК
- В инсулинорезистентных адипоцитах нарушается экспрессия ферментов метаболизма ЭК
-
Гипогликемия
- Гипогликемия возникает при снижении уровня сахара в крови
- Симптомы включают неуклюжесть, проблемы с речью, спутанность сознания
- Причины включают лекарства, почечную недостаточность, опухоли
-
Болезни и синдромы
- Сахарный диабет 1 типа: аутоиммунное разрушение β-клеток поджелудочной железы
- Сахарный диабет 2 типа: резистентность к инсулину, малоподвижный образ жизни
- Инсулинома: опухоль, продуцирующая избыток инсулина
- Метаболический синдром: резистентность к инсулину, повышенное кровяное давление
- Синдром поликистозных яичников: резистентность к инсулину
-
Медицинское применение инсулина
- Биосинтетический инсулин производится по технологии рекомбинантной ДНК
- Инсулины быстрого действия: Хумалог, НовоРапид, Апидра
- Инсулины длительного действия: Лантус, Левемир
- Комбинация инсулинов быстрого и длительного действия
- Инсулин используется в клеточных линиях для производства моноклональных антител
-
История изучения инсулина
- Открытие островков Лангерганса в 1869 году
- Связь между поджелудочной железой и диабетом в 1889 году
- Попытки выделить секрецию островков в начале XX века
- Николае Паулеску разработал водный экстракт поджелудочной железы в 1916 году
- Название «инсулин» введено Эдвардом Шарпи-Шафером в 1916 году
-
Открытие инсулина
- В 1920 году Фредерик Бантинг заключил, что пищеварительные секреты разрушают инсулин.
- Бантинг предложил использовать атрофированную поджелудочную железу для получения чистого инсулина.
- В 1921 году Бантинг и его ассистент Чарльз Бест успешно выделили инсулин из поджелудочной железы собаки.
-
Клинические испытания
- В 1922 году инсулин был введен первому пациенту, Леонарду Томпсону, но вызвал аллергическую реакцию.
- В том же году инсулин был успешно введен Элизабет Хьюз, дочери американского государственного секретаря.
- В США инсулин был введен Джеймсу Д. Хейвенсу, будущему художнику.
-
Патент и сотрудничество
- В 1922 году между Бантингом, Бестом, Коллипом, Маклеодом и Фицджеральдом возникли разногласия по поводу патента.
- В итоге было подписано соглашение, по которому патент был передан Университету Торонто.
- В 1923 году патент был передан за символическую плату в $1.00.
-
Развитие и синтез инсулина
- В 1926 году Джон Якоб Абель получил кристаллизованную форму инсулина.
- В 1935 году Ханс Дженсен и Эрл Эванс выделили аминокислоты, из которых состоит инсулин.
- В 1951 году Фредерик Сэнгер охарактеризовал аминокислотную структуру инсулина.
- В середине 1960-х годов был синтезирован первый синтетический инсулин.
-
Открытие препроинсулина
- В 1974 году Ганс Э. Вебер обнаружил препроинсулин, предшественник инсулина.
- В 1975 году Вебер представил свои результаты на конференции Американской диабетической ассоциации.
- В 1976 году Дональд Стинер охарактеризовал и секвенировал препроинсулин.
-
Генетически модифицированный инсулин
- В 2001 году был произведен первый генетически модифицированный инсулин.
-
История инсулина
- Инсулин был открыт в 1921 году Фредериком Бантингом и Джоном Маклеодом.
- В 1923 году они получили Нобелевскую премию за открытие инсулина.
- Бантинг и Маклеод поделились призами с другими учеными.
-
Производство инсулина
- В 1978 году Артур Риггс и Кейичи Итакура создали первый биосинтетический инсулин.
- В 1982 году компания Genentech начала продавать биосинтетический инсулин под маркой Humulin.
- Большинство инсулинов в мире являются биосинтетическими.
-
Современные методы производства инсулина
- Рекомбинантный инсулин производится в дрожжах или E. coli.
- В дрожжах инсулин конструируется с помощью эндопротеазы KexII.
- Химически синтезированный С-концевой «хвост» прививается к инсулину.
-
Нобелевские премии
- В 1958 году Фредерик Сэнгер получил Нобелевскую премию за определение первичной структуры инсулина.
- В 1977 году Розалин Суссман Ялоу получила Нобелевскую премию за разработку радиоиммунологического метода определения инсулина.
- Джордж Майнот и Уильям Касл получили Нобелевские премии за вклад в лечение злокачественной анемии.
- Дороти Ходжкин получила Нобелевскую премию за разработку кристаллографии.
-
Разногласия и признание
- Николае Паулеску не был упомянут в Нобелевской премии 1923 года.
- Иэн Мюррей активно работал над признанием заслуг Паулеску.
- Арне Тиселиус выразил мнение, что Паулеску также достоин премии.