Микроокружение опухоли
-
Микросреда опухоли
- Состоит из раковых клеток, стромальной ткани и внеклеточного матрикса
- Поддерживает рост и инвазию опухоли
- Влияет на устойчивость к лечению и прогноз
-
История концепции
- Рудольф Вирхов установил связь между воспалением и раком в 1863 году
- Стивен Пейджет в 1889 году предложил теорию «семя и почва»
- Джеймс Юинг в 1928 году предложил механическую теорию метастазирования
- Исайя Фидлер в 1970-х годах предложил гипотезу органотропизма
-
Сосудистая сеть
- Важна для роста опухоли
- Ангиогенез активируется для питания раковых клеток
- Эндотелиальные клетки секретируют VEGF, активирующий ангиогенез
- Сосудистая сеть опухоли отличается от нормальной ткани
-
Повышенная проницаемость и удерживающий эффект
- Сосудистая сеть опухолей накапливает макромолекулы
- Проницаемость обусловлена недостаточным количеством перицитов и деформацией базальной мембраны
-
Гипоксия
- Парциальное давление кислорода ниже 5 мм рт.ст. в 50% опухолей
- Гипоксия вызывает генетическую нестабильность и мутации
- HIFs регулируют транскрипцию генов, индуцируют ангиогенез и метастазирование
-
Стромальные клетки
- Важный клеточный компонент в развитии рака
- Включают фибробласты, иммунные клетки и эндотелиальные клетки
- Стромальные клетки влияют на метаболизм опухоли, рост и устойчивость к лечению
-
Фибробласты, ассоциированные с карциномой
- Активированные фибробласты в центре реактивной стромы
- Происходят из различных источников, включая раковые клетки и эндотелиальные клетки
- Взаимодействуют с раковыми клетками, секретируя компоненты внеклеточного матрикса
- Играют двойную роль: способствуют росту опухоли и подавляют его
-
Нацеливание на CAF
- Многообещающая стратегия улучшения лечения рака
- Исследования сталкиваются с рядом проблем
-
Ремоделирование внеклеточного матрикса
- Внеклеточный матрикс (ВКМ) играет важную роль в развитии, восстановлении и гомеостазе тканей.
- При опухолях ВКМ влияет на прогрессирование рака, метастазирование и терапевтический ответ.
- Ремоделирование ВКМ включает изменения в составе, организации и биомеханических свойствах.
-
Клеточные механизмы
- Клетки взаимодействуют с ВКМ через трансмембранные рецепторы, такие как интегрины и рецепторы гликопротеина клеточной поверхности.
- Интегрины опосредуют ремоделирование ВКМ и клеточные процессы, такие как пролиферация и инвазия.
- Другие рецепторы, такие как DDR2 и рецептор эластин-связывающего белка, также участвуют в клеточных процессах.
-
Влияние на прогрессирование рака
- Ремоделирование ВКМ модулирует поведение опухолевых клеток, включая предотвращение апоптоза и устойчивый ангиогенез.
- Изменения в динамике ВКМ влияют на агрессивность опухоли и реакцию на терапию.
-
Иммунные клетки
- Иммунные клетки могут как противодействовать, так и способствовать развитию опухоли.
- Клетки-супрессоры миелоидного происхождения и ассоциированные с опухолью макрофаги способствуют развитию опухоли.
- Нейтрофилы могут как способствовать, так и ингибировать рост опухоли.
- Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, могут как способствовать, так и блокировать метастазирование.
-
Т-клетки
- Т-клетки, включая цитотоксические Т-клетки и регуляторные Т-клетки, играют важную роль в онкогенезе.
- CD8+ клетки распознают опухолевые антигены и подавляют ангиогенез.
- Treg способствуют развитию опухоли и обладают иммуносупрессивными механизмами.
-
Исследование
- Разработаны модели in vitro и in vivo для изучения TME.
- Иммортализованные опухолью клеточные линии и первичные клеточные культуры используются для изучения различных опухолей.
- Трехмерные модели опухолей более пространственно репрезентативны.
-
Культуры сфероидов и органоиды
- Получают из стволовых клеток или ex vivo
- Лучше воссоздают архитектуру опухоли
-
Генетические варианты и микроокружение опухоли
- Генетические варианты влияют на состав микроокружения опухоли
- Влияют на количество инфильтрирующих CD8 Т-клеток и регуляторных Т-клеток
- Исследования выявили роль мутаций зародышевой линии в иммунном ландшафте опухоли
-
Разработка лекарственных средств
- Достижения в ремоделирующей нанотерапии
- Регуляция гипоксии, ангиогенеза, CAFs, ECM и макрофагов
- Использование ферумокситола для подавления роста опухоли
- Наноносители для транспортировки лекарственных препаратов
-
Методы лечения
- Антитела: бевацизумаб для лечения различных видов рака
- Воздействие на иммунорегуляторные мембранные рецепторы
- Ингибиторы киназ: мутировавшие киназы в раковых клетках
- Ингибиторы тирозинкиназы: эрлотиниб, лапатиниб, гефитиниб
-
Клеточная терапия химерными антигенными рецепторами
- Т-клеточная терапия химерными антигенными рецепторами (CAR)
- Генетически модифицированные Т-лимфоциты для воздействия на опухолевые клетки
- Локальная доставка CAR-Т-клеток и разработка для сверхэкспрессии рецепторов хемокинов
- Управление токсичностью, включая CRS, ICANS и цитопении