Neurodegenerative disease
-
Нейродегенеративные заболевания
- Вызваны прогрессирующей потерей нейронов
- Включают амиотрофический латеральный склероз, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, множественную системную атрофию, таупатии и прионные заболевания
- Нейродегенерация может происходить на разных уровнях нейронных цепей
-
Причины и факторы
- Основные факторы: окислительный стресс и воспаление
- Исследования выявили сходство между заболеваниями на субклеточном уровне
-
Статистика и последствия
- В 2019 году 55 миллионов человек имели деменцию, к 2050 году число увеличится до 139 миллионов
- Последствия варьируются от проблем с движением до развития деменции
-
Болезнь Альцгеймера
- Хроническое заболевание, приводящее к потере нейронов и синапсов
- Характеризуется наличием амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков
- Эффективных методов лечения нет, диагностика несовершенна
-
Болезнь Паркинсона
- Второе по распространенности нейродегенеративное заболевание
- Характеризуется смертью дофаминергических нейронов в substantia nigra
- Основной риск фактор — возраст, также возможны генетические мутации
- Проблемы с диагностикой, исследования по роли микробиома
-
Болезнь Хантингтона
- Редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями в гене huntingtin
- Характеризуется потерей средних шипиковых нейронов и астроглиозом
- Эффективных методов лечения нет
-
Рассеянный склероз
- Хроническое демиелинизирующее заболевание, вызванное аутоиммунной атакой
- Прогрессирует из-за эпизодов воспаления, приводящих к потере миелиновой оболочки
- Исследования направлены на борьбу с аутоиммунным аспектом
-
Амиотрофический латеральный склероз
- Редкое заболевание, характеризующееся потерей верхних и нижних моторных нейронов
- Этиология неизвестна, но связаны с мутациями в генах SOD1, TDP-43, FUS и C9orf72
- Диагностика затруднена, исследования по определению уровня нагрузки на верхние моторные нейроны
-
Независимые исследования
- Первичные клеточные сайты мутаций SOD1 находятся на астроцитах.
- Астроциты вызывают токсические эффекты на моторные нейроны.
- Механизм токсичности требует дальнейшего исследования.
-
Болезнь Баттена
- Редкое и фатальное рецессивное нейродегенеративное заболевание.
- Начинается в детстве, характеризуется моторными нарушениями, эпилепсией, деменцией, потерей зрения и сокращением продолжительности жизни.
- Диагностика основана на клинических признаках, офтальмологических исследованиях, ЭЭГ и МРТ.
- Эффективных методов лечения не существует.
-
Болезнь Крейтцфельдта-Якоба
- Прионное заболевание, характеризующееся быстро прогрессирующей деменцией.
- Прионы агрегируют в мозге, вызывая гибель нервных клеток.
- Вариант Крейтцфельдта-Якоба (vCJD) передается через мясо инфицированных коров.
-
Факторы риска
- Старение является основным фактором риска.
- Митохондриальные мутации и окислительный стресс способствуют старению.
- Нейроны постепенно теряют функцию с возрастом.
- ДНК-повреждение является основной причиной старения и нейродегенерации.
-
Инфекции
- Вирусные инфекции могут повышать риск нейродегенерации.
- Исследования показывают связь между инфекциями и нейродегенерацией.
-
Механизмы
- Генетические мутации, особенно в генах, кодирующих полиглутаминовые повторы, вызывают нейродегенерацию.
- Эпигенетические модификации, такие как экспрессия гена FKBP5, также связаны с патологией.
- Агрегация белков, таких как альфа-синуклеин, тау и амилоид бета, является ключевым механизмом многих нейродегенеративных заболеваний.
-
Внутриклеточные механизмы
- Накопление токсичных белков в цитозоле, ядре, эндоплазматическом ретикулуме и внеклеточно.
- Снижение активности протеасом и макроаутофагия могут способствовать накоплению белков.
- Дефекты шаперон-опосредованной аутофагии также могут приводить к нейродегенерации.
-
Повреждение мембран
- Альфа-синуклеин может повреждать мембраны, вызывая их искривление и образование трубочек.
- Митохондриальная дисфункция и окислительный стресс играют важную роль в нейродегенерации.
-
Повреждение ДНК
- Нейроны особенно уязвимы к окислительному повреждению из-за высокого уровня метаболизма и слабой антиоксидантной защиты.
-
Уязвимость нейронов к повреждениям ДНК
- Повреждения ДНК могут накапливаться с возрастом, способствуя старению мозга и нейродегенерации.
- Одноцепочечные разрывы ДНК связаны с атаксия-глазодвигательной апраксией.
- Повышенное окислительное повреждение ДНК связано с болезнью Альцгеймера и Паркинсона.
- Дефектная репарация ДНК связана с нейродегенеративными заболеваниями.
-
Аксональный транспорт и дегенерация
- Аксональный отек и сфероиды наблюдаются при нейродегенеративных заболеваниях.
- Дефектные аксоны могут вызывать патологические изменения из-за накопления органелл.
- Нарушение аксонного транспорта может привести к валлеровской дегенерации.
-
Запрограммированная гибель клеток
- Запрограммированная клеточная гибель (PCD) может быть активирована при нейродегенеративных заболеваниях.
- Апоптоз (тип I) включает биохимические события, приводящие к гибели клеток.
- Аутофагия (тип II) может быть дефектом при нейродегенерации.
- Цитоплазматический (тип III) PCD может быть вызван трофотоксичностью.
-
Трансглутаминаза и нейродегенерация
- Трансглутаминазы связывают белки и пептиды, что приводит к аномальным структурам.
- При нейродегенеративных заболеваниях повышается экспрессия трансглутаминазы.
- В аномальных структурах обнаружены изопептидные связи.
-
Управление нейродегенерацией
- Процесс нейродегенерации недостаточно изучен, что затрудняет лечение.
- Модели на животных используются для тестирования терапевтических средств.
- Примеры неудачных клинических испытаний включают Димебон и PRP-1.
-
Другие направления исследований
- Расщепление белка и усиление аутофагии могут быть терапевтическими возможностями.
- Иммунотерапия может улучшить работу иммунной системы.
- Целенаправленное ингибирование β-секретазы может предотвратить гибель нейронов.