Оглавление
Нирматрелвир
-
Разработка и структура нирматрелвира
- Нирматрелвир разработан компанией Pfizer как пероральный ингибитор 3C-подобной протеазы.
- Входит в состав комбинации нирматрелвир/ритонавир для лечения COVID-19 под торговой маркой Paxlovid.
- Разработан на основе пептидомиметика, разделяющего пирролидон в позиции P1.
-
История и исследования
- Ранние работы показали, что гибкая боковая цепь глютамина может быть заменена жесткой пирролидоновой.
- Эффективность воздействия на протеазу 3CL продемонстрирована в 2018 году на кошачьем инфекционном перитоните.
- Нирматрелвир и GC373 являются конкурентными ингибиторами, использующими нитрил и альдегид.
- Pfizer исследовала нитрил и бензотиазол-2-илкетон, остановившись на нитриле.
-
Модификация и синтез
- Нирматрелвир модифицирован из люфотрелвира, который вводится внутривенно.
- Модификация включает уменьшение числа доноров водородных связей и введение жесткой бициклической аминокислоты.
- Трет-лейцин в позиции P3 был идентифицирован как оптимальная неканоническая аминокислота.
-
Химия и фармакология
- Полная информация о синтезе нирматрелвира опубликована Pfizer.
- Нирматрелвир связывается с каталитическим остатком цистеина фермента цистеиновой протеазы.
- В комбинации с ритонавиром ритонавир замедляет метаболизм нирматрелвира, повышая его концентрацию в крови.
-
Лицензирование и общество
- В ноябре 2021 года Pfizer подписала лицензионное соглашение с патентным фондом ООН, позволяющее производить и продавать нирматрелвир в 95 странах.
- Соглашение исключает несколько стран с крупными вспышками COVID-19.
-
Имена и исследования
- Нирматрелвир – международное непатентованное название.
- Исследования начались в марте 2020 года, синтез завершен в июле 2020 года.
- В феврале 2021 года начата первая фаза I испытания.
- В марте 2023 года лечение нирматрелвиром снижало риск длительного заражения COVID.
- В 2024 году время до устойчивого ослабления симптомов не отличалось между участниками, получавшими нирматрелвир-ритонавир и плацебо.