Бессмысленная мутация
-
Нонсенс-мутации и их последствия
- Нонсенс-мутации приводят к появлению стоп-кодона в мРНК, что приводит к образованию усеченного белка.
- Функциональный эффект зависит от расположения стоп-кодона и степени затрагивания функциональных областей белка.
- Около 10% генетических заболеваний связаны с нонсенс-мутациями.
-
Типы нонсенс-мутаций
- Вредные нонсенс-мутации снижают приспособленность организма.
- Нейтральные нонсенс-мутации не оказывают существенного влияния на организм.
- Полезные нонсенс-мутации повышают приспособленность организма, но встречаются редко.
-
Подавление нонсенс-мутаций
- Нонсенс-опосредованный распад мРНК разрушает мРНК с нонсенс-мутациями до образования укороченных белков.
- Супрессорные тРНК изменяют антикодоны, чтобы распознавать стоп-кодоны, но это не всегда эффективно.
-
Распространенные нонсенс-мутации и заболевания
- Нонсенс-мутации составляют около 20% однонуклеотидных замен, приводящих к заболеваниям.
- Мутации CGA → TGA и CAG → TAG наиболее распространены.
- Примеры заболеваний: муковисцидоз, бета-талассемия, синдром Херлера и другие.
-
Влияние на различные системы
- Нонсенс-мутации в SMAD8 связаны с легочной артериальной гипертензией.
- Мутации в LGR4 также могут вызывать дисфункцию различных систем тканей или органов.
-
Роль LGR4 в костной массе и развитии
- LGR4 связывает R-спондины, активируя Wnt-сигнальный путь
- Wnt-сигнализация регулирует костную массу и дифференцировку остеобластов
- Нонсенс-мутация LGR4 связана с низкой плотностью костной массы и остеопорозом
-
Мутации LGR4 и их последствия
- Мыши-мутанты LGR4 показали низкую костную массу, не связанную с возрастной потерей
- Мутации в LGR4 связаны с семейными линиями редких заболеваний костей
- У мышей дикого типа без LGR4 наблюдается задержка дифференцировки остеобластов
-
Терапевтические средства для нонсенс-мутаций
- Антисмысловые олигонуклеотиды подавляют экспрессию NMD и белков терминации трансляции
- Синтетические ТРНК-супрессоры позволяют рибосомам вставлять аминокислоту вместо обрыва цепи
- Однонуклеотидные замены на основе CRISPR-Cas9 позволяют редактировать стоп-кодоны
-
Примеры терапевтических средств
- Оксадиазол (аталурен) облегчает считывание аберрантных стоп-кодонов
- Аталурен одобрен для лечения мышечной дистрофии Дюшенна в Европе и Бразилии
- Испытания Аталурена для лечения муковисцидоза не достигли целей
-
Организации и исследования
- «Окружение Эмили» исследует бессмысленные мутации
- Фонд бессмысленных мутаций поддерживает пациентов с бессмысленными мутациями