Общий синтез витамина B12

Общий синтез витамина В12 Синтез витамина В12 Полный синтез витамина В12 был осуществлен в 1972 году.   В проекте участвовали 91 […]

Общий синтез витамина В12

  • Синтез витамина В12

    • Полный синтез витамина В12 был осуществлен в 1972 году.  
    • В проекте участвовали 91 исследователь и 12 докторантов из 19 стран.  
    • Проект изменил парадигму в области синтеза натуральных продуктов.  
  • Структура витамина В12

    • Витамин В12 является самым сложным из известных витаминов.  
    • Его структура была определена в 1956 году.  
    • Ядром молекулы является коррин, содержащий азотистую тетрадентатную лигандную систему.  
  • Два синтеза

    • В 1960 году Конрад Бернхауэр восстановил витамин В12 из кобировой кислоты.  
    • В 1972 году Гарвард и ETH провели два синтеза кобировой кислоты.  
    • Оба синтеза основаны на моделях синтеза коррина, разработанных в ETH.  
  • Сотрудничество Гарварда и ETH

    • Вудворд и Эшенмозер начали проект независимо.  
    • В 1965 году они объединили усилия для совместного синтеза.  
    • В 1970 году был получен дициано-кобальт(III)-5,15-биснор-гептаметил-кобиринат 1.  
  • Методы синтеза

    • Гарвард использовал подход A/B, ETH — подход A/D.  
    • Оба подхода включали синтез корриноидного интермедиата.  
    • Заключительные этапы синтеза проводились совместно.  
  • Синтез конечного A-D-компонента

    • Гарвардская группа завершила синтез конечного A-D-компонента в 1971 году.  
    • A/D-часть структуры витамина В12 считается апофеозом искусства Вудворда.  
  • Альтернативный подход к синтезу кобировой кислоты

    • Группа ETH начала исследовать альтернативную стратегию синтеза коррина в 1966 году.  
    • В 1968 году группа ETH продемонстрировала фотохимическую циклоизомеризацию A/D-секокоррината.  
  • Совместные заключительные шаги

    • В 1972 году обе группы достигли полностью синтетического промежуточного продукта.  
    • В Гарварде кобировая кислота была получена из полностью синтетического f-амида.  
  • Публикация результатов

    • Вудворд и Эшенмозер периодически сообщали о ходе проекта в лекциях.  
    • В 1977 году была опубликована статья, описывающая фотохимический метод A/D.  
    • В 2015 году Эшенмозер опубликовал серию статей о работе группы ETH.  
  • Вклад исследователей ETH в синтез кобировой кислоты

    • Вклад 14 исследователей-аспирантов ETH в синтез кобировой кислоты.  
    • Подробная экспериментальная работа в Гарварде задокументирована в отчетах 77 исследователей.  
  • Подход Гарварда/ETH к синтезу кобировой кислоты

    • Путь к распространенному корриноидному промежуточному продукту через замыкание A/B-корринового кольца.  
    • Использование C,C-соединения посредством сульфидного сжатия.  
  • Синтез кольца-предшественника

    • Отправной точкой был метоксидиметилиндол Н-1.  
    • Расщепление рацемического аминокетона на два энантиомера.  
    • Определение абсолютной конфигурации кольца-предшественника (+)-H-3.  
  • Синтез предшественника ring-D из (-)-камфары

    • Нитрозирование (-)-камфары, расщепление по Бекману, замыкание кольца, восстановление, окисление, реакция Виттига, гидролиз.  
  • Соединение прекурсоров ring-A и ring-D с «пентацикленоном»

    • N-ацилирование трициклического аминокетона (+)-Н-3 хлоридом Н-14 карбоновой кислоты Н-13.  
    • Восстановление берчем H-20, обработка кислотой, образование пентацикленона.  
  • От «пентацикленона» к «корнорстерону»

    • Гидролиз этиленкеталевой защитной группы, образование дикетона Н-23.  
    • Озонолиз, внутримолекулярная альдольная конденсация, тозилирование, повторный озонолиз, перегруппировка Бекмана.  
    • Образование α-корнорстерона Н-28 и β-корнорстерона Н-29.  
  • Синтез A-D-компонента, несущего функцию пропионовой кислоты в кольце D

    • Обработка β-кортикостерона H-29 метаноловой кислотой HCl.  
    • Озонолиз, восстановление альдегидной группы, превращение гидроксильной группы.  
    • Образование модельного A-D-компонента с группой метилового эфира в кольце D.  
  • Синтез A-D-компонента

    • Превращение β-кортикостерона Н-29 в A-D-компонент Н-34 с нитрильной группой в кольце D.  
    • Обработка Н-29 метанольным раствором тиофенола и HCl, озонолиз, обработка аммиаком, восстановление альдегидной группы, мезилирование, замена метансульфонилоксигруппы на бромидную.  
  • Конструкция хромофора corrin

    • Проблема соединения колец A и D.  
    • Соединение гарвардских A-D-компонентов с B-C-компонентами ETH.  
    • Модельные исследования показали возможность соединения компонентов.  
  • Синтез дициано-кобальта(III)-5,15-биснора-a,b,c,d,e,f,g-гептаметилкобирината

    • Соединение постоянного тока: нестабильность тиоэфира HE-35u, разработка условий для получения HE-39u.  
    • A/B-кольцевая застежка: методы ETH и Гарварда, решение проблемы нестабильной двойной метилиденовой связи.  
    • ETH: обработка тиолактон-тиолактамного промежуточного продукта диметиламином, сульфидное сжатие, рекомплексирование, получение дициано-кобальтового(III) комплекса HE-44u.  
    • Гарвард: превращение тиолактон-тиолактамного промежуточного продукта в тиолактон-тиоминоэфир, обработка диметиламином, получение дициано-кобальтового(III) комплекса HE-47u.  
  • Разработка методики синтеза corrin Co HE-44u

    • В Гарварде разработали методику синтеза corrin Co HE-44u, идентичного HE-44u, полученному в ETH.  
    • Методика включала использование KO-t-Bu, 120 °C и двух недель.  
  • Синтез дициано-кобальта(III)-5,15-биснора-a,b,d,e,g-пентаметилкобирината-c-N,N-диметиламида-f-нитрила

    • A-D-компонент H-34 с функцией пропионовой кислоты был доступен в Гарварде весной 1971 года.  
    • Соединение H-34 с B-C-компонентом E-19 привело к HE-36, затем к HE-39.  
    • Замыкание корринового кольца достигалось в последовательности HE-39 → HE-40 → ОН-41 → ОН-42 → HE-43 → HE-44.  
  • Корриновый комплекс дициано-кобальт(III)-5,15-биснор-пентаметил-кобиринат-c-N,N-диметиламид-f-нитрил HE-44

    • HE-44 играет роль общего корриноидного промежуточного соединения в синтезе кобировой кислоты.  
    • Из-за высокой конфигурационной лабильности С-Н-хирогенных центров, разделение с помощью ВЭЖХ было необходимо.  
  • Синтез предшественника ring-C

    • Исходным материалом был (+)-камфорхинон H-35, преобразованный в ацетокси-триметилциклогексенкарбоновую кислоту H-36.  
    • H-36 был преобразован в амид H-37, затем в пероксид H-38, восстановленный до кето-сукцинимида H-46.  
    • Обработка метанолом HCl дала лактам H-40, который был термически выделен с образованием предшественника ring-C H-41.  
  • Подход ETH к синтезу кобировой кислоты

    • В A/D-подходе используются четыре кольцевых предшественника, полученных из двух энантиомеров.  
    • Все три винилоамидиновых перемычки были изготовлены методом сульфидного сжатия.  
    • Фотохимическая циклоизомеризация A/D-секокоррин→коррин замыкает корриновое кольцо.  
  • Синтез предшественника ring-B

    • Были осуществлены два синтеза предшественника ring-B (+)-E-5.  
    • Один путь начинался с 2-бутанона, другой — с сложного эфира Хагеманна.  
    • Превращение предшественника ring-B в предшественник ring-C было основано на восстановительном декарбонилировании тиолактона Е-12.  
  • Соединение предшественников ring-B и ring-C с компонентом B-C

    • Реализация метода сульфидного сжатия C,C-конденсации.  
  • Метод иминоэфир/енамин С,С-конденсации

    • Метод разработан для создания винилоидной амидиновой системы  
    • Неудачно применялся для создания С,С-связи между предшественниками колец-В и-С  
  • Решение проблемы

    • Внутримолекулярная конденсация тиоиминоэфир/енамин с переносом серы  
    • Окисление предшественника кольца-С бензоилпероксидом  
    • Нагревание продукта реакции в триэтилфосфите  
  • Превращение лактама в тиолактам

    • Окисление лактама бензоилпероксидом  
    • Нагревание в триэтилфосфите для получения тиолактама  
  • Синтез предшественника ring-D

    • Получение дилактонкарбоновой кислоты из аддукта Дильса-Альдера  
    • Окисление хромовой кислотой/серной кислотой  
    • Этерификация диазометаном и замыкание кольца  
  • Преобразование предшественника ring-B в предшественник ring-A

    • Раскрытие лактоновой группы и этерификация диазометаном  
    • Превращение лактамной группы в тиолактамную  
  • Соединение компонента B-C с предшественниками ring-D и ring-A

    • Превращение E-18 в тиолактам-тиолактоновое производное  
    • Соединение предшественника кольца D с кольцом C и предшественника ring-A с кольцом B  
  • A/D-коррин-замыкание кольца

    • Фотохимическая циклоизомеризация A/D-секокоррина в коррин  
    • Обработка Cd-комплекса E-34 для устранения цианогруппы  
    • Фотохимическая реакция замыкания кольца в условиях строгого исключения воздуха  
  • Анализ и результаты

    • ВЭЖХ-анализ показал присутствие шести эпимеров с естественной спиральностью  
    • Фотохимическая циклоизомеризация включает антарафиновый сигматропный сдвиг α-водорода  
    • Получен дициано-кобальтовый(III) комплекс E-37 с выходом 45-50%  
  • Спиральная селективность замыкания кольца

    • Спиральная селективность замыкания кольца в пользу естественной спиральности лиганда коррина объясняется разницей в пространственных препятствиях между цепью g-метоксикарбонилуксусной кислоты и метилиденовой областью кольца A.  
  • Совместные усилия ETH и Гарварда

    • Заключительные этапы перехода от обычного корриноидного промежуточного продукта к кобировой кислоте выполнены совместно двумя группами.  
    • Задачи включали региоселективное введение метильных групп и преобразование карбоксильных функций в амидные.  
  • Проблемы и решения

    • ВЭЖХ оказалась незаменимой для разделения и идентификации изомеров.  
    • В ETH использовали йод/AcOH для лактонизации и хлорметилбензиловый эфир для алкилирования.  
    • В Гарварде использовали формальдегид/сульфолан/HCl и цинк/уксусную кислоту для алкилирования и восстановления.  
  • Идентификация и завершение синтеза

    • ВЭЖХ и спектроскопия использовались для идентификации промежуточных продуктов.  
    • Завершение синтеза включало гидролиз амидной функции и аммонолиз сложноэфирных групп.  
    • В ETH использовали α-хлорпропил(N-циклогексил)-нитроном и AgBF4 для гидролиза, в Гарварде — нитрозирование и аммонолиз.  
  • Результаты и выводы

    • В ETH и Гарварде были получены идентичные формы кобировой кислоты.  
    • Завершение синтеза подтвердило структуру кобировой кислоты и её изомеров.  

Полный текст статьи:

Общий синтез витамина B12

Оставьте комментарий

Прокрутить вверх