Онкогеномика
-
Онкогеномика и её цели
- Онкогеномика изучает гены, связанные с раком, и их изменения.
- Цель — выявление новых онкогенов и генов-супрессоров опухолей.
- Это помогает в диагностике, прогнозировании и лечении рака.
-
История и развитие
- Эра геномики началась в 1990-х с создания последовательностей ДНК.
- Завершение проекта «Геном человека» в 2000-х расширило возможности исследователей.
- Эра эпигеномики началась около 2000 года.
-
Технологии и методы
- Секвенирование генома и профилирование метилирования важны для выявления мутаций и эпигенетических изменений.
- Методы включают секвенирование ДНК, сравнительную гибридизацию геномов, анализ репрезентативных олигонуклеотидных микрочипов и цифровое кариотипирование.
-
Транскриптомы и биоинформатика
- Микрочипы оценивают количество транскриптов и помогают в классификации и прогнозировании рака.
- Биоинформатика позволяет проводить статистический анализ геномных данных и выявлять функциональные мутации.
-
Операмика и сравнительная онкогеномика
- Операмика интегрирует геномику, транскриптомику и протеомику для понимания молекулярных механизмов рака.
- Сравнительная онкогеномика использует межвидовые сравнения для идентификации онкогенов.
-
Источник мутаций и мутагенез рака
- Мутации могут быть вызваны ошибками репликации ДНК, экзогенными мутагенами или эндогенным повреждением ДНК.
- Невосстановленное повреждение ДНК является основной причиной мутаций, приводящих к канцерогенезу.
-
Эпигенетическая репрессия генов DDR
- Гены DDR часто подавляются эпигенетическими механизмами при раке.
- Эпигенетическая репрессия чаще, чем мутации, снижает экспрессию генов DDR.
- Сниженная экспрессия генов DDR может быть движущей силой канцерогенеза.
-
Анализ мутационных мотивов ДНК
- Контекст нуклеотидной последовательности влияет на вероятность мутации.
- Анализ мутационных мотивов ДНК важен для понимания механизмов мутагенеза при раке.
- Примеры мотивов: AID-мотив WRCY/RGYW и подверженная ошибкам ДНК-полиморфизм.
-
Методы анализа мутационных спектров
- Объединение мутаций различных типов и контекстов в дискретное распределение.
- Разложение матрицы мутаций на компоненты (мутационные сигнатуры).
- Методы: неотрицательная матричная факторизация (NMF), DeconstructSigs R, MutaGene.
-
Синтетическая летальность
- Синтетическая летальность возникает при сочетании недостатков в экспрессии двух или более генов.
- Терапевтический потенциал синтетической летальности возрастает.
- Примеры: ENO1, SMAD4, ME2, SMARCA4, SMARCA2.
-
Методы лечения, основанные на синтетической летальности
- Ингибирование PARP1 при дефиците BRCA1 или BRCA2.
- Ингибирование RAD52 при дефиците BRCA.
- Ингибирование PD-1 при дефектах MMR.
- Ингибирование EZH2 или дазатиниба при дефиците ARID1A.
-
Базы данных для исследований рака
- Проект «Геном рака» выявляет соматические мутации при раке.
- Программное обеспечение COSMIC отображает данные.
- По состоянию на февраль 2008 года CGP идентифицировал 4746 генов и 2985 мутаций в 1848 опухолях.
-
Проект «Анатомия генома рака»
- Включает исследования геномов, транскриптомов и протеомов рака
- Progenetix: справочная база данных по онкогеномике
- Oncomine: профили транскриптома рака
- IntOGen и Gitools: многомерные онкогеномные данные
-
Международный консорциум по геному рака
- Крупнейший проект по сбору данных о геноме рака человека
- Доступ к данным через веб-сайт ICGC
-
Онкологический набор BioExpress®
- Данные об экспрессии генов в образцах опухолей и нормальных тканях
- Включает образцы гематологических злокачественных новообразований
-
Специальные базы данных для модельных животных
- База данных генов рака, меченных ретровирусами (RTCGD)
- Исследования по ретровирусному мутагенезу и инсерционному мутагенезу транспозонов
-
Семейства генов
- Мутационный анализ показал сходство функций генов одного семейства
- Примеры: семейство киназ и семейство фосфатаз
- Ген PIK3CA и ген BRAF: мутации и их роль в развитии рака
-
Митохондриальная ДНК
- Мутации мтДНК связаны с образованием опухолей
- Точечные мутации, удаления, вставки и мутации числа копий
- Диагностические приложения и биомаркеры рака
-
Биомаркеры рака
- Однонуклеотидные полиморфизмы, хромосомные аберрации, изменения в количестве копий ДНК
- Недостаточное использование генетического тестирования в лечении рака