Пенициллин
-
История и открытие пенициллинов
- Пенициллины были открыты в 1928 году Александром Флемингом.
- Флеминг использовал пенициллин для лечения стрептококкового менингита в 1942 году.
- Нобелевскую премию по физиологии и медицине за 1945 год получили Флеминг, Чейн и Флори.
-
Номенклатура и состав пенициллинов
- Термин «пенициллин» был введен Флемингом в 1929 году.
- Пенициллин G и пенициллин V являются основными клинически используемыми пенициллинами.
- Пенициллин G производится из Penicillium chrysogenum, пенициллин V — из Penicillium rubens.
-
Единицы измерения пенициллина
- Одна единица пенициллина G натрия равна 0,600 мкг.
- Одна единица пенициллина V калия равна 0,625 мкг.
- Использование единиц для назначения пенициллина устарело за пределами США.
-
Типы пенициллинов
- Пенициллины состоят из бета-лактамного кольца, тиазолидного кольца и боковой цепи R.
- Натуральные пенициллины включают пенициллин G и другие, но не используются в клинической практике.
- Полусинтетические пенициллины включают пенициллин V и другие, созданные на основе 6-АПК.
-
Антистафилококковые антибиотики
- Устойчивы к разрушению стафилококковой пенициллиназой
- Включают клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, метициллин, нафциллин, оксациллин
-
Антибиотики широкого спектра действия
- Активны против широкого спектра грамотрицательных бактерий
- Включают ампициллин, амоксициллин, пивампициллин, бакампициллин, метампициллин, талампициллин, гетациллин, эпициллин
-
Противовоспалительные антибиотики
- Включают карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин, темоциллин) и уреидопенициллины (мезлоциллин, пиперациллин, азлоциллин)
- Вводятся путем инъекции, не используются внутрь
-
Медицинское использование пенициллина
- Пенициллин G разрушается желудочной кислотой, вводится внутривенно или внутримышечно
- Пенициллин V устойчив к желудочной кислоте, принимается внутрь
- Пенициллин G используется для лечения сепсиса, пневмонии, менингита и других инфекций
- Пенициллин V используется для тех же инфекций, но не при эндокардите
-
Бактериальная восприимчивость и устойчивость
- Устойчивость к пенициллину широко распространена
- Пенициллин не рекомендуется для лечения инфекций, вызванных золотистым стафилококком
-
Побочные эффекты пенициллина
- Включают диарею, повышенную чувствительность, тошноту, сыпь, нейротоксичность, крапивницу, суперинфекцию
- Нечастые побочные эффекты включают лихорадку, рвоту, эритему, дерматит, ангионевротический отек, судороги, псевдомембранозный колит
- Пенициллин может вызывать сывороточную болезнь и анафилактические реакции
-
Структура пенициллина
- Ядро пенама имеет молекулярную формулу R-C9H11N2O4S
- 6-APA образует основную структуру пенициллинов
- Ключевая структурная особенность — четырехчленное β-лактамное кольцо
-
Фармакология пенициллина
- Легко проникает в грамположительные бактерии
- Проникает в грамотрицательные бактерии через порины
- Механизм действия: подавляет синтез пептидогликанов, что приводит к лизису клеток
-
Реконструкция клеточной стенки бактерий
- Бактерии постоянно реконструируют клеточную стенку, наращивая и разрушая её участки.
- На последних стадиях биосинтеза образуется пентапептид UDP-MurNAc.
- Пенициллин и другие β-лактамные антибиотики блокируют синтез пептидогликанов.
-
Механизм действия пенициллина
- Пенициллин связывается с DD-транспептидазой, инактивируя её.
- Это нарушает баланс между выработкой клеточной стенки и приводит к гибели клетки.
- Ферменты, гидролизующие пептидогликановые сшивки, продолжают функционировать, ослабляя клеточную стенку.
-
Эффективность пенициллина
- Пенициллины проникают на всю глубину клеточной стенки благодаря своему небольшому размеру.
- Они блокируют деление бактерий, включая цианобактерии и цианеллы.
- Пенициллины не влияют на пластиды высокоразвитых сосудистых растений.
-
Сопротивление пенициллину
- Некоторые бактерии вырабатывают ферменты, разрушающие β-лактамное кольцо, делая их устойчивыми к пенициллину.
- Пенициллиназа и другие β-лактамазы являются основными механизмами резистентности.
- Устойчивость может быть обусловлена снижением проницаемости бактерий, изменениями PBP или разрушением антибиотика.
-
История открытия пенициллина
- Александр Флеминг открыл пенициллин в 1928 году, случайно заметив его антибактериальные свойства.
- Пенициллин был идентифицирован как Penicillium rubens и позже переклассифицирован.
- Флеминг изначально выражал оптимизм по поводу пенициллина как полезного антисептика.
-
Открытие пенициллина
- Флеминг не смог убедить других ученых в важности своего открытия.
- Пенициллин был трудно выделить, что затрудняло его разработку.
-
Разработка и применение в медицине
- В 1930 году Пейн успешно вылечил гонококковую инфекцию с помощью пенициллина.
- В 1940 году Флори и его команда создали концентрированный пенициллин.
- В 1942 году Флеминг вылечил Гарри Ламберта от менингита.
-
Массовое производство
- Оксфордская команда не смогла убедить британское правительство.
- Флори и Хитли отправились в США для массового производства.
- В 1943 году в США было достаточно пенициллина для лечения десяти пациентов.
-
Методы массового производства
- В 1943 году была разработана технология глубокой ферментации.
- В 1945 году производилось более 646 миллиардов единиц пенициллина в год.
-
Проблемы с доступностью и выведением
- Пенициллин быстро выводится из организма, что требовало частого дозирования.
- Пробенецид использовался для замедления выведения пенициллина.
-
Послевоенное применение
- Австралия стала первой страной, сделавшей пенициллин доступным для гражданского применения.
- В США пенициллин стал доступен 15 марта 1945 года.
-
Химическая структура и синтез
- Химическая структура пенициллина была определена в 1945 году.
- В 1957 году был завершен первый химический синтез пенициллина.
-
Разработки, связанные с пенициллином
- Ампициллин появился в 1961 году и обладал более широким спектром действия.
- Появились пенициллины, устойчивые к β-лактамазам.
- Противосудорожные пенициллины, такие как карбенициллин, также были разработаны.
-
Образование пенициллина
- Пенициллин образуется в результате ферментации сахара грибом Penicillium rubens.
- Биосинтез пенициллина происходит при подавлении роста гриба стрессом.
- Биосинтетический путь ингибируется побочным продуктом l-лизином.
-
Выращивание клеток пенициллина
- Клетки пенициллина выращиваются с использованием периодического культивирования.
- Глюкоза подавляет ферменты биосинтеза пенициллина, лактоза не влияет, щелочной рН подавляет регулирование.
- Избыток фосфата, кислорода и аммония подавляет выработку пенициллина, метионин стимулирует.
-
Биотехнологический метод
- Направленная эволюция используется для получения новых штаммов Penicillium.
- Методы включают ПЦР, перетасовку ДНК, ПЦР с зудом и ПЦР с перекрытием цепей.
-
Биосинтез пенициллина G
- Первый этап: конденсация трех аминокислот в трипептид ACV.
- Второй этап: окислительное превращение ACV в изопенициллин N.
- Третий этап: переамидирование изопенициллина N в пенициллин G.
-
Дополнительные ресурсы
- Модель структуры пенициллина.
- Фильм об открытии пенициллина.
- Пенициллин в периодической таблице Менделеева.
- История пенициллина в медицинских препаратах.