Пируваткиназа
-
Пируваткиназа и её роль в гликолизе
- Пируваткиназа катализирует перенос фосфатной группы с PEP на ADP, образуя пируват и АТФ.
- Название пируваткиназы было неправильным, так как она не фосфорилирует пируват.
- В организме животных присутствуют четыре изофермента пируваткиназы, каждый из которых имеет свои кинетические свойства.
-
Изоферменты пируваткиназы у позвоночных
- L и R экспрессируются геном PKLR, M1 и M2 экспрессируются геном PKM2.
- R и L имеют два конформационных состояния: активированное и инактивированное.
- M2 может образовывать тетрамеры или димеры, регулируемые фосфорилированием.
-
Изоферменты пируваткиназы у бактерий
- E. coli имеет две изоформы пируваткиназы: PykA и pykF.
- pykF аллостерически регулируется FBP и важен для клеточного метаболизма.
-
Реакция пируваткиназы
- Реакция состоит из двух стадий: перенос фосфатной группы и добавление протона.
- Фосфоенолпируват может быть абиотическим и образуется в примитивном пути гликолиза.
- Mg2+ и Mn2+ усиливают реакцию пируваткиназы.
-
Глюконеогенез и пируваткиназа
- Пируваткиназа также регулирует глюконеогенез, превращая пируват в глюкозу.
- Глюконеогенез происходит при голодании, когда запасы глюкозы исчерпаны.
-
Регулирование пируваткиназы
- Активность пируваткиназы регулируется аллостерическими эффекторами, ковалентными модификаторами и гормональным контролем.
- FBP является наиболее важным аллостерическим эффектором, активирующим пируваткиназу.
- Ковалентные модификаторы, такие как протеинкиназа А и фосфопротеинфосфатаза I, регулируют активность пируваткиназы.
- Гормональный контроль, включая инсулин и глюкагон, также влияет на активность пируваткиназы.
-
Взаимодействие гормонов и гликолиза
- Гормоны играют ключевую роль в регуляции гликолиза и глюконеогенеза.
- Метформин ингибирует глюконеогенез, снижая поступление глюкозы и увеличивая поступление лактата/пирувата.
- Метформин снижает концентрацию АТФ, что стимулирует пируваткиназу.
-
Регуляция генов
- hnRNPs регулируют экспрессию изоформ PKM1 и PKM2.
- Гормоны, такие как инсулин, повышают экспрессию PKM2, а гормоны, такие как T3 и глюкагон, снижают её.
- ChREBP регулирует экспрессию L-изофермента пируваткиназы, активируясь при высоком уровне глюкозы и низком уровне цАМФ.
-
Клиническое применение
- Дефицит пируваткиназы вызывает хроническую несфероцитарную гемолитическую анемию.
- Мутации в гене PK-LR связаны с дефицитом пируваткиназы.
- Ингибирование пируваткиназы АФК усиливает окислительный стресс и может способствовать образованию опухолей.
- Фенилаланин ингибирует пируваткиназу в головном мозге, что может быть связано с повреждением клеток.
-
Пируваткиназа при раке
- Раковые клетки имеют повышенный уровень PKM2, что используется как маркер рака.
- PKM2 регулирует экспрессию гликолитических генов, необходимых для развития опухоли.
- Микросреды опухоли, такие как гипоксия, активируют факторы транскрипции, способствуя транскрипции PKM2.
-
Альтернативы
- Пируватфосфатдикиназа (PPDK) выполняет аналогичную функцию и встречается у некоторых бактерий и анаэробных эукариот.