Оглавление
- 1 Повреждение ДНК (естественное)
- 1.1 Естественное повреждение ДНК
- 1.2 Реакция ДНК на повреждение
- 1.3 Типы повреждений ДНК
- 1.4 Частоты повреждений ДНК
- 1.5 Установившиеся уровни повреждений ДНК
- 1.6 Биомолекулярные пути
- 1.7 Восстановление поврежденной ДНК
- 1.8 Старение и рак
- 1.9 Воспаление и повреждение ДНК
- 1.10 Желчные кислоты и повреждение ДНК
- 1.11 Реакция на повреждение ДНК
- 1.12 Восстановление после иссечения основания
- 1.13 Репарация с удалением нуклеотидов
- 1.14 Гомологичная рекомбинационная репарация
- 1.15 Пауза для восстановления ДНК
- 1.16 Роль окислительного повреждения гуанина в регуляции генов
- 1.17 Роль повреждения ДНК в формировании памяти
- 1.18 Роль двухцепочечных разрывов в формировании памяти
- 1.19 Изменения в уровне активности и DSB
- 1.20 DSB и реконсолидация памяти
- 1.21 DSBs и нейродегенерация
- 1.22 Роль служб ATR и ОРВД
- 1.23 Функции Chk1 и Chk2
- 1.24 Роль р53 в системе репарации повреждений ДНК
- 1.25 Роль DDR и p53 в развитии рака
- 1.26 Главная проблема на всю жизнь
- 1.27 Последствия
- 1.28 Повреждение ДНК и апоптоз
- 1.29 Реакция клеточного цикла на повреждение ДНК
- 1.30 Роль генов RAD
- 1.31 Дозозависимый ответ
- 1.32 Механизмы резервного копирования
- 1.33 Роль RAD9 у людей
- 1.34 Полный текст статьи:
- 2 Повреждение ДНК (естественное)
Повреждение ДНК (естественное)
-
Естественное повреждение ДНК
- Изменение химической структуры ДНК, такое как разрыв цепи или химически измененное основание
- Отличается от мутации, хотя оба являются типами ошибок в ДНК
- Повреждения ДНК вызывают изменения в структуре генетического материала
-
Реакция ДНК на повреждение
- Сложный путь передачи сигнала, распознающий повреждение ДНК
- Включает клеточный ответ на повреждение
-
Типы повреждений ДНК
- Естественные повреждения возникают из-за метаболических и гидролитических процессов
- Включают окислительное повреждение, удаление мочи, депиримидизацию и другие
- Повреждения могут быть вызваны факторами окружающей среды, такими как ультрафиолетовый свет и ионизирующее излучение
-
Частоты повреждений ДНК
- В день у человека возникает около 10 000 новых повреждений ДНК
- Некоторые повреждения, такие как 8-oxodG, могут быть трудно восстанавливаемы
-
Установившиеся уровни повреждений ДНК
- Устойчивые уровни повреждений ДНК отражают баланс между образованием и восстановлением
- Накопление повреждений ДНК с возрастом
-
Биомолекулярные пути
- Белки, ускоряющие повреждение ДНК, способствуют эндогенному повреждению
- Человеческие гомологи DDP связаны с раком
-
Восстановление поврежденной ДНК
- Клетки могут устранить повреждение или вызвать гибель клетки при невозможности восстановления
- Включает семь основных типов репарации ДНК и один путь повышения устойчивости
-
Старение и рак
- Недостаточная репарация ДНК может привести к преждевременному старению и раку
- Апоптоз предотвращает мутагенез и прогрессирование рака
-
Воспаление и повреждение ДНК
- Воспаление вызывает окислительное повреждение ДНК
- Инфекции HBV и HCV увеличивают внутриклеточную продукцию АФК
-
Желчные кислоты и повреждение ДНК
- Желчные кислоты вызывают повреждение ДНК и могут вызывать рак
- Высокие уровни дезоксихолевой кислоты вызывают апоптоз в клетках толстой кишки
-
Реакция на повреждение ДНК
- Упаковка ДНК в хроматин является барьером для процессов репарации
- АТФ-зависимые комплексы и ферменты модифицируют гистоны для ремоделирования хроматина
-
Восстановление после иссечения основания
- Окисленные основания могут быть восстановлены путем удаления оснований
- Фермент Alc1 участвует в процессе ремоделирования хроматина
-
Репарация с удалением нуклеотидов
- Ультрафиолетовый свет вызывает повреждения ДНК, которые устраняются нуклеотидной эксцизионной репарацией.
- DDB2, DDB1, CUL4A и ROC1 связываются с участками повреждения, PARP1 парилирует DDB2, ALC1 реконструирует ДНК.
- Комплекс убиквитин-E3-лигазы DDB1-CUL4A убиквитинирует гистоны и репарационный белок XPC.
- INO80 присоединяется к месту повреждения через 30 минут, связываются другие белки репарации.
-
Гомологичная рекомбинационная репарация
- Двухцепочечные разрывы (DSBs) могут быть восстановлены с помощью HRR или NHEJ.
- JNK фосфорилирует SIRT6, что облегчает мобилизацию SIRT6 и PARP1.
- PARP1 и MRE11 участвуют в ранних этапах HRR, yH2AX фосфорилируется и деконденсирует хроматин.
- RNF8 взаимодействует с CHD4 для ремоделирования нуклеосом.
-
Пауза для восстановления ДНК
- ATM и ATR активируются через 5-6 минут после повреждения ДНК.
- Chk1 фосфорилируется через 10 минут, инициируя функционирование контрольной точки клеточного цикла.
-
Роль окислительного повреждения гуанина в регуляции генов
- 8-оксо-dG накапливается в областях генетического контроля, что влияет на экспрессию генов.
- OGG1 удаляет 8-оксо-dG, образуя AP-сайты, что активирует транскрипцию.
- CHD4 рекрутируется OGG1 для модуляции экспрессии генов.
-
Роль повреждения ДНК в формировании памяти
- Окисление гуанина в CpG-участках важно для обучения и запоминания.
- OGG1 рекрутирует TET1 для деметилирования 5mCpG.
- Измененная экспрессия белка в нейронах связана с изменениями в метилировании ДНК.
-
Роль двухцепочечных разрывов в формировании памяти
- DSB образуются в областях ДНК, связанных с активностью нейронов.
- TOPIIβ способствует образованию DSB, но также восстанавливает их.
- Нарушение работы TOPIIβ влияет на экспрессию генов, участвующих в консолидации памяти.
-
Изменения в уровне активности и DSB
- DSB связаны с повышенным метилированием гистона H3K4 в промоторных областях IEGs.
- Перемещаемые элементы могут вызывать DSB благодаря эндогенной активности.
-
DSB и реконсолидация памяти
- DSB препятствуют консолидации долговременной памяти, но необходимы для реконсолидации.
- Фермент H3K4me3 активируется в промоторной области гена NPAS4 при реконсолидации.
-
DSBs и нейродегенерация
- Накопление DSB приводит к дегенерации нейронов и нарушению памяти.
- Дисбаланс DSB и молекул репарации ДНК связан с нейродегенеративными заболеваниями.
-
Роль служб ATR и ОРВД
- ATR и ATM активируются при сложных повреждениях ДНК.
- ATR и ATM фосфорилируют белки, участвующие в системе восстановления клеток.
-
Функции Chk1 и Chk2
- Chk1 вырабатывает ферменты для восстановления ДНК.
- Chk2 приводит к обратимой остановке клеточного цикла.
-
Роль р53 в системе репарации повреждений ДНК
- р53 регулирует клеточный цикл и может активировать апоптоз.
- р53 служит фактором транскрипции для bax и p21.
-
Роль DDR и p53 в развитии рака
- р53 играет важную роль в росте раковых клеток.
- Мутации р53 повышают риск развития рака.
-
Главная проблема на всю жизнь
- Повреждения ДНК являются серьезной проблемой для жизни.
- Клетки вкладывают значительные средства в процессы восстановления ДНК.
-
Последствия
- Дифференцированные соматические клетки накапливают повреждения ДНК, что может способствовать старению.
- Одноцепочечные разрывы в мозге могут блокировать транскрипцию генов.
-
Повреждение ДНК и апоптоз
- Повреждение ДНК вызывает гибель клеток в результате апоптоза.
- Двухцепочечные разрывы ДНК не накапливаются с возрастом.
- Поврежденные сегменты ДНК подрывают механизм репликации ДНК.
-
Реакция клеточного цикла на повреждение ДНК
- Клетки останавливаются в фазе G2 для восстановления поврежденных хромосом.
- Ген RAD9 играет ключевую роль в обнаружении повреждения ДНК и задержке клеточного цикла.
-
Роль генов RAD
- Гены RAD, чувствительные к радиации, влияют на реакцию клеточного цикла на повреждение ДНК.
- Ген RAD9 инициирует остановку G2, в то время как другие гены RAD могут влиять на репарацию ДНК.
-
Дозозависимый ответ
- По мере увеличения уровня рентгеновского облучения, все больше клеток задерживаются в G2.
- Ген RAD9 необходим для остановки клеточного цикла, но не для восстановления ДНК.
-
Механизмы резервного копирования
- Возможно, существуют механизмы резервного копирования, выполняющие роль RAD9.
- Некоторые исследования показывают, что RAD9 участвует в репарации ДНК.
-
Роль RAD9 у людей
- Функция RAD9 у людей, вероятно, схожа с дрожжами Saccharomyces cerevisiae.
- RAD9, вероятно, играет критическую роль в реакции на повреждение ДНК у людей.