Протоонкогенная тирозин-протеинкиназа Src
-
Структура и функции c-Src
- c-Src — протоонкогенная тирозинпротеинкиназа, кодируемая геном SRC.
- Включает SH2-домен, SH3-домен и тирозинкиназный домен.
- Фосфорилирует тирозиновые остатки в других тирозинкиназах.
- Играет важную роль в регуляции эмбрионального развития и роста клеток.
-
Открытие и структура
- Открыт в 1979 году Дж. Майклом Бишопом и Гарольдом Э. Вармусом.
- Состоит из 6 функциональных областей: домен SH4, уникальная область, домен SH3, домен SH2, каталитический домен и короткий регуляторный хвост.
- Активация вызывает дефосфорилирование тирозина 527 и автофосфорилирование остатка тирозина 416.
-
Роль в развитии рака
- Активация c-Src наблюдается в 50% опухолей толстой кишки, печени, легких, молочной железы и поджелудочной железы.
- Повышенная активность c-Src приводит к аберрантному росту опухолей.
- Генетические мутации приводят к постоянной активации c-Src.
-
Рак толстой кишки
- Экспрессия Src в предраковых полипах в 5-8 раз выше, чем в нормальной слизистой оболочке.
- Повышенные уровни c-Src коррелируют с запущенными стадиями опухоли, её размером и метастатическим потенциалом.
-
Рак молочной железы
- EGFR активирует c-Src, EGF также повышает активность c-Src.
- Избыточная экспрессия c-Src усиливает реакцию процессов, опосредованных EGFR.
- Повышенные уровни экспрессии c-Src обнаружены в тканях рака молочной железы.
-
Рак предстательной железы
- Киназы семейства Src, Lyn и Fgr, высоко экспрессируются в злокачественных клетках предстательной железы.
- Использование ингибитора тирозинкиназы может уменьшить прогрессирование рака предстательной железы.
-
Терапевтическое применение
- Разработан ряд ингибиторов тирозинкиназы, нацеленных на c-Src.
- Дазатиниб одобрен для лечения хронического миелолейкоза и острого лимфолейкоза.
- Другие препараты-ингибиторы проходят клинические испытания.
-
Взаимодействия
- Src взаимодействует с сигнальными путями, регулирующими выживание, ангиогенез, распространение и подвижность клеток.