Раковые стволовые клетки
-
Раковые стволовые клетки (CSCS)
- Раковые клетки, обладающие характеристиками стволовых клеток
- Способны давать начало клеткам всех типов в опухоли
- Могут генерировать опухоли через самообновление и дифференцировку
-
Модели распространения опухоли
- Модель раковых стволовых клеток (CSC) предполагает иерархическую организацию опухолей
- Стохастическая модель предполагает, что все клетки могут стать раковыми
-
Иммунологическая модель
- Иммунологические свойства важны для понимания онкогенеза
- CSCs могут быть редкими, но могут вызывать опухоли при ослабленном иммунитете
-
Дискуссии и доказательства
- Существование CSCs вызывает дискуссии из-за отсутствия специфических характеристик
- Первые доказательства получены в 1997 году, но дискуссия продолжается
-
Терапевтические стратегии
- Если большинство опухолевых клеток имеют свойства стволовых, важно определить размер опухоли
- Если CSCS составляют меньшинство, целенаправленная работа с ними может быть эффективнее
-
Экспериментальные методы
- Опухолевые клетки вводят животным для создания опухолей
- Важно учитывать микроокружение и жизнеспособность клеток
-
Парадигма CSC
- CSC обладают потенциалом для образования опухоли
- Частота появления CSC при остром миелоидном лейкозе менее 1 на 10 000
- Гетерогенность опухолей указывает на способность CSC генерировать несколько типов клеток
-
Идентификация CSC
- CSC идентифицируются в различных солидных опухолях
- Используются маркеры, специфичные для нормальных стволовых клеток
- Генетические подходы позволяют идентифицировать CSC у грызунов
-
Происхождение CSC
- Гипотезы включают мутации в развивающихся стволовых клетках, мутации во взрослых стволовых клетках и мутации дифференцированных клеток
- Концепция иерархии опухолей предполагает наличие нескольких типов CSC
-
Механистические и математические модели
- Модели предсказывают, что повторное повреждение зрелых клеток увеличивает риск развития рака
- Клиническая эффективность таких моделей не установлена
-
Гетерогенность CSC
- Гетерогенность CSC включает дифференцированные и недифференцированные клетки
- Теории объясняют фенотипическую и метаболическую гетерогенность
-
Маркеры CSC
- CD133, CD44, ALDH1A1, CD34, CD24, EpCAM используются для выделения CSC
- CD44+CD24−/low и CD44+CD24+ являются опухолевыми клетками-инициаторами
-
Примеры CSC
- Рак молочной железы: CD44+CD24−/low, SP, ALDH+
- Опухоли головного мозга: CD133, SSEA-1, EGFR, CD44
-
Идентификация и маркеры РСК
- CD133, CD44 и ABCB5 используются для идентификации РСК.
- CD133 экспрессируется в РСК толстой кишки, но не в CD133.
- CD44+ клетки и CD166+ субфракционирование повышают успешность приживления опухоли.
-
Метастазирование и ЭМП
- Метастазирование зависит от факторов роста, ангиогенеза и инвазии.
- ЭМП считается решающим событием при эпителиальных опухолях.
- EMT контролируется каноническими путями, такими как WNT и TGF-β.
-
Двухфазный паттерн экспрессии
- CD44+CD24−/low-клетки обнаруживаются в метастатическом плевральном выпоте.
- CD24+-клетки выявляются при отдаленных метастазах.
- Гипотеза о двухфазном характере экспрессии предполагает наличие стационарных и мобильных РСК.
-
Последствия и лечение
- РСК устойчивы к химиотерапии и могут вызывать рецидивы.
- Избирательное воздействие на РСК может предотвратить метастазирование и рецидивы.
- Салиномицин и ингибиторы аутофагии могут убивать РСК.
-
Пути и регуляция
- Разработка новых лекарств требует понимания клеточных механизмов.
- Bmi-1, Notch, Sonic hedgehog и Wnt пути регулируют пролиферацию и дифференцировку РСК.
- Циклопамин и DMAPT могут блокировать эти пути.
-
Рекомендации
- Дальнейшее чтение для углубленного изучения темы.
-
Ингибирование связывания LF3
- LF3 сильно ингибирует связывание in vitro в клеточных линиях
- Снижает рост опухоли на мышиных моделях
-
Влияние на репликацию и миграцию
- Препятствует репликации раковых клеток
- Снижает способность раковых клеток мигрировать
- Не наносит ущерба здоровым клеткам
-
Результаты лечения
- После лечения раковых стволовых клеток не осталось
-
Методы исследования
- Открытие стало результатом «рационального проектирования лекарственных средств»
- Использованы технологии AlphaScreens и ELISA