Рецептор, связанный с G-белком
-
Рецепторы, связанные с G-белком (GPCR)
- Образуют большую группу эволюционно связанных белков
- Обнаруживают молекулы вне клетки и активируют клеточные реакции
- Соединяются с G-белками через семь трансмембранных доменов
-
Структура и функции
- Лиганды связываются с внеклеточным N-концом или петлями
- Активируются агонистами, возможна автоактивация
- Встречаются только у эукариот, участвуют в различных заболеваниях
-
Пути передачи сигнала
- Сигнальная дорожка в лагере и сигнальный путь фосфатидилинозитола
- Лиганд вызывает конформационное изменение, активирует G-белок
- G-белок воздействует на внутриклеточные сигнальные белки
-
Лекарственная мишень
- 34% одобренных FDA лекарств предназначены для GPCR
- Мировой объем продаж препаратов оценивается в 180 млрд долларов
- GPCR участвуют в сигнальных путях, связанных с различными заболеваниями
-
История и значение
- Определение структуры комплекса GPCR и G-белка в 2011 году
- Кристаллизация β2-адренергического рецептора в 2007 году
- Нобелевская премия по химии 2012 года за работу с GPCR
-
Классификация
- Точный размер суперсемейства неизвестен, но около 831 генов человека кодируют GPCR
- Классически разделены на три класса (A, B, C)
- Альтернативная система классификации GRAFS
-
Физиологические роли
- Визуальный эффект, вкусовые ощущения, обоняние
- Регуляция поведения и настроения, иммунной системы, воспаления
- Вегетативная нервная система, определение плотности клеток, модуляция гомеостаза
- Участие в росте и метастазировании опухолей, эндокринной системе
-
Структура рецептора
- Интегральные мембранные белки с семью трансмембранными доменами
- Внеклеточные части гликозилированы, содержат дисульфидные связи
-
Структура и функции GPCR
- GPCR имеют внеклеточный N-конец и семь трансмембранных α-спиралей.
- Связывание лиганда приводит к конформационным изменениям, перемещая цитоплазматические части 5-й и 6-й спиралей наружу.
- GPCR ассоциируются с G-белками, но не с другими белками с семью трансмембранными доменами.
-
Структурно-функциональные взаимосвязи
- GPCR выстраиваются в третичную структуру, напоминающую цилиндр.
- Лигандсвязывающий домен часто покрывается EL-2.
- Лиганды могут связываться в разных местах, включая внеклеточные петли или N-концевой хвост.
-
Роль N- и С-концевых концов
- N-конец может выполнять важные функции, такие как связывание с Gq-белками.
- С-конец часто содержит остатки Ser или Thr, которые фосфорилируются и взаимодействуют с β-аррестинами.
- β-аррестины предотвращают связывание с G-белком и могут вовлекать другие белки.
-
Пальмитоилирование и липидные рафты
- Пальмитоилирование нацеливает рецептор на липидные рафты.
- Это способствует быстрой передаче сигналов рецепторами.
-
Механизм передачи сигнала
- Связывание лиганда с GPCR приводит к конформационному изменению рецептора.
- Активированная субъединица Ga заменяет GTP на GDP, что запускает каскад передачи сигнала.
- Диссоциированные субъединицы взаимодействуют с другими белками, а освобожденный GPCR может повторно связываться с G-белком.
-
Цикл активации/деактивации G-белка
- Домен GEF аллостерически активирует G-белок, способствуя обмену GDP на GTP.
- Субъединицы G-белка отделяются от рецептора и друг от друга, образуя мономер Ga-GTP и димер Gβγ.
- Ga-GDP регенерируется, позволяя повторно ассоциироваться с димером Gβy.
- Скорость гидролиза GTP ускоряется RGS-белками, которые являются GAP.
-
Сигнализация GPCR
- GPCR способны к саморазрушению на ранней стадии процесса.
- Нисходящие сигналы GPCR могут взаимодействовать с сигналами интегрина.
- Передача сигналов GPCR зависит от типа G-белка.
-
Типы G-белков
- G-белки делятся на четыре подкласса: Gas, Gai/o, Gaq/11 и Ga12/13.
- Каждый подкласс состоит из множества белков с различными сигнальными свойствами.
- GPCR могут активировать более одного подкласса G-белка, но предпочитают один.
-
Эффекторы G-белков
- Эффектором Gas и Gai/o является аденилатциклаза, которая вырабатывает цАМФ.
- Эффектором Gaq/11 является фосфолипаза C-β, которая расщепляет PIP2 на IP3 и DAG.
- IP3 активирует рецепторы IP3, вызывая высвобождение Ca2+.
- DAG активирует протеинкиназу C, которая также активируется Ca2+.
-
Передача сигналов Gβy
- Gβy могут быть важны для передачи сигналов Gai/o.
- Эффекторами Gβγ являются ионные каналы и некоторые изоформы AC и PLC.
-
Независимая от G-белка передача сигналов
- GPCR могут передавать сигналы через β-arr, GRKs и Srcs.
- Передача сигналов β-arr важна для хемотаксиса Т-клеток.
- Другие каркасные белки также могут участвовать в передаче сигналов.
-
Примеры независимой передачи сигналов
- ERK2 активируется без участия G-белков у слизевика D. discoideum.
- β2-адренорецептор активирует ERK2 после прекращения передачи сигналов G-белком.
- Рецептор брадикинина В2 взаимодействует с тирозинфосфатазой для антипролиферативного эффекта.
-
Гетеротримерные G-белки
- Гетеротримерные G-белки могут участвовать в передаче сигналов, отличных от GPCR.
- Они могут взаимодействовать с интегринами, RTK, рецепторами цитокинов и другими белками.
-
Пути передачи сигналов
- Существует два основных пути передачи сигнала: цАМФ и фосфатидилинозитоловый.
- Сигнальный путь цАМФ включает рецепторы, G-белки, аденилатциклазу, PKA и фосфодиэстеразу цАМФ.
-
Аденилатциклаза и цАМФ
- Аденилатциклаза превращает АТФ в цАМФ с помощью Mg2+ или Mn2+.
- цАМФ является вторым посредником и аллостерическим активатором протеинкиназы А.
- Протеинкиназа А регулирует клеточный метаболизм и экспрессию генов.
-
Сигнальный путь фосфатидилинозитола
- Внеклеточная сигнальная молекула связывается с рецептором G-белка.
- Фосфолипаза С гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат на IP3 и DAG.
- IP3 активирует протеинкиназу C, DAG активирует CaM-киназу II.
-
Регуляция рецепторов
- GPCR десенсибилизируются при длительном воздействии лиганда.
- Фосфорилирование рецепторов протеинкиназами регулирует их активность.
-
Фосфорилирование GRKs
- GRKs фосфорилируют только активные GPCR.
- Фосфорилирование приводит к десенсибилизации и транслокации рецепторов.
-
Механизмы прерывания сигнала GPCR
- G-белки деактивируются гидролизом GTP→GDP.
- RGS-белки ускоряют гидролиз GTP→GDP, обеспечивая быструю реакцию клеток.
- GPCR могут быть десенсибилизированы фосфорилированием и связыванием с β-аррестином.
-
Клеточная регуляция GPCR
- Десенсибилизация рецепторов включает фосфорилирование, связывание β-аррестина и эндоцитоз.
- Эндоцитозированный рецептор встраивается в эндосому и транспортируется в лизосому.
-
Лизосомальные мембраны и GPCR
- Лизосомальные мембраны имеют низкий рН, что приводит к денатурации GPCR.
- Лизосомы содержат протеазы, которые расщепляют пептидные связи GPCR.
- Перенос рецепторов в лизосомы зависит от типа рецептора и величины сигнала.
-
Регуляция GPCR
- Факторы транскрипции генов регулируют выработку новых рецепторов.
- Олигомеризация рецепторов, таких как метаботропный ГАМК-рецептор, важна для их функциональной активности.
-
Происхождение и разнообразие GPCR
- Передача сигнала через GPCR восходит к многоклеточности.
- GPCR обнаружены в грибах и классифицированы по системе GRAFS.
- Суперсемейство GPCR имеет общее происхождение, включая родопсиновые, адгезивные и завитые рецепторы.
-
Дополнительные ресурсы
- База данных рецепторов, связанных с G-белком.
- Список кодов ячеек (D12.776).
- Метаботропный рецептор.
- Бесхозный рецептор.
- Пепдуцины как лекарственные препараты-кандидаты.
- Рецептор, активируемый исключительно синтетическим лигандом.
- Суперсемейство TOG.
- Рекомендации и дальнейшее чтение.
- Внешние ссылки.