G protein-coupled receptor
-
Структура и функции GPCR
- GPCR — это белки, состоящие из семи трансмембранных доменов, которые связываются с лигандами и активируют клеточные ответы.
- Лиганды могут связываться с внеклеточными петлями или с трансмембранными спиралями.
- GPCR активируются агонистами и могут самоактивироваться.
-
Эволюция и распространение
- GPCR найдены только у эукариот, включая дрожжи и choanoflagellates.
- Лиганды включают светочувствительные соединения, запахи, феромоны, гормоны и нейротрансмиттеры.
-
Сигнальные пути и механизмы
- GPCR участвуют в двух основных сигнальных путях: cAMP и фосфолипидный.
- При связывании лиганда GPCR активирует G-белок, который затем влияет на внутриклеточные белки.
-
Фармакологическое значение
- GPCR являются важными мишенями для лекарств, около 34% одобренных FDA препаратов нацелены на 108 членов этого семейства.
- GPCR участвуют в различных заболеваниях, включая психические, метаболические, иммунологические, сердечно-сосудистые и воспалительные.
-
История и достижения
- В 2011 году была определена структура комплекса GPCR-G-белок.
- В 2000 году была определена структура родопсина, а в 2007 году — β2-адренорецептора.
- В 2012 году Нобелевская премия по химии была присуждена за работу над GPCR.
-
Классификация и функции
- GPCR делятся на три класса: A, B и C, но имеют общую структуру и механизм передачи сигнала.
- GPCR участвуют в различных физиологических процессах, включая зрение, вкус, обоняние, поведение, иммунную систему, нервную систему и гомеостаз.
-
Структура рецепторов
- GPCR состоят из семи трансмембранных доменов и могут быть гликозилированы.
- Внеклеточные петли содержат два цистеиновых остатка, образующих дисульфидные связи.
-
История и структура GPCR
- В 2000 году была решена структура бычьего родопсина.
- В 2007 году была решена структура человеческого β2-адренергического рецептора.
- Структура активированных GPCR показывает, как лиганд связывается с рецептором и вызывает конформационные изменения.
-
Структура и функции GPCR
- GPCR состоят из внеклеточного N-терминала, семи трансмембранных α-спиралей и внутриклеточного C-терминала.
- Лиганды могут связываться с различными участками рецептора, включая внеклеточные петли и N-терминальный хвост.
- Активация GPCR приводит к изменению ориентации трансмембранных спиралей, что открывает важные для передачи сигнала участки.
-
Взаимодействие с G-белками
- G-белки активируются GEF-доменом, связанным с трансмембранными спиралями.
- Активация G-белка приводит к диссоциации Gα-субъединицы от Gβγ-димера и рецептора.
- Gα-субъединица взаимодействует с другими внутриклеточными белками, продолжая каскад передачи сигнала.
-
Регуляция и деактивация
- G-белки деактивируются GTPase-активирующими белками (RGS).
- RGS ускоряют гидролиз GTP, что позволяет G-белкам снова связываться с рецептором.
- G-белки также могут быть активированы другими белками, такими как аденилатциклаза.
-
Сигнализация GPCR
- GPCR способны к саморазрушению на ранней стадии процесса.
- Нисходящие сигналы GPCR могут взаимодействовать с сигналами интегрина.
- Передача сигналов GPCR зависит от типа G-белка.
-
Типы G-белков
- G-белки делятся на четыре подкласса: Gas, Gai/o, Gaq/11 и Ga12/13.
- Каждый подкласс состоит из множества белков с различными сигнальными свойствами.
- GPCR могут активировать более одного подкласса G-белка, но предпочитают один.
-
Эффекторы G-белков
- Эффектором Gas и Gai/o является аденилатциклаза, которая вырабатывает цАМФ.
- Эффектором Gaq/11 является фосфолипаза C-β, которая расщепляет PIP2 на IP3 и DAG.
- IP3 активирует рецепторы IP3, вызывая высвобождение Ca2+.
- DAG активирует протеинкиназу C, которая также активируется Ca2+.
-
Передача сигналов Gβy
- Gβy могут быть важны для передачи сигналов Gai/o.
- Эффекторами Gβγ являются ионные каналы и некоторые изоформы AC и PLC.
-
Независимая от G-белка передача сигналов
- GPCR могут передавать сигналы через β-arr, GRKs и Srcs.
- Передача сигналов β-arr важна для хемотаксиса Т-клеток.
- Другие каркасные белки также могут участвовать в передаче сигналов.
-
Примеры независимой передачи сигналов
- ERK2 активируется без участия G-белков у слизевика D. discoideum.
- β2-адренорецептор активирует ERK2 после прекращения передачи сигналов G-белком.
- Рецептор брадикинина В2 взаимодействует с тирозинфосфатазой для антипролиферативного эффекта.
-
Гетеротримерные G-белки
- Гетеротримерные G-белки могут участвовать в передаче сигналов, отличных от GPCR.
- Они могут взаимодействовать с интегринами, RTK, рецепторами цитокинов и другими белками.
-
Пути передачи сигналов
- Существует два основных пути передачи сигнала: цАМФ и PIP2.
- Сигнальный путь цАМФ включает рецепторы, G-белки, аденилатциклазу, PKA и фосфодиэстеразу цАМФ.
-
Аденилатциклаза и цАМФ
- Аденилатциклаза превращает АТФ в цАМФ с помощью Mg2+ или Mn2+.
- цАМФ является вторым посредником и аллостерическим активатором протеинкиназы А.
- Протеинкиназа А регулирует клеточный метаболизм и экспрессию генов.
-
Сигнальный путь фосфатидилинозитола
- Внеклеточная сигнальная молекула связывается с рецептором G-белка.
- Фосфолипаза С гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат на IP3 и DAG.
- IP3 активирует протеинкиназу C, DAG активирует CaM-киназу II.
-
Регуляция рецепторов
- GPCR десенсибилизируются при длительном воздействии лиганда.
- Фосфорилирование рецепторов протеинкиназами регулирует их активность.
- GRKs фосфорилируют активные GPCR, вызывая десенсибилизацию.
-
Механизмы прерывания сигнала GPCR
- G-белки гидролизуют GTP→GDP, но медленно.
- RGS-белки ускоряют гидролиз, позволяя клетке быстро реагировать.
- GPCR могут быть десенсибилизированы фосфорилированием и связыванием с β-аррестином.
-
Клеточная регуляция GPCR
- Десенсибилизация рецепторов включает фосфорилирование, связывание β-аррестина и эндоцитоз.
- Эндоцитозированный рецептор встраивается в эндосому и транспортируется в лизосому.
-
Лизосомальные мембраны и GPCR
- Лизосомальные мембраны имеют низкий рН, что приводит к денатурации GPCR
- Лизосомы содержат протеазы, которые расщепляют пептидные связи GPCR
-
Регуляция GPCR
- Факторы транскрипции генов регулируют выработку новых рецепторов
- Олигомеризация рецепторов, таких как метаботропный ГАМК-рецептор, важна для их функциональной активности
-
Происхождение и разнообразие GPCR
- Передача сигнала через GPCR восходит к многоклеточности
- GPCR обнаружены в грибах и классифицированы по системе GRAFS
- Три из пяти семейств GRAFS произошли от рецепторов Dictyostelium discoideum cAMP
- Семейство секретиновых рецепторов выделилось из семейства адгезионных GPCR
- GPCR-рецепторы насекомых и Taste2 имеют свои особенности
-
Дополнительные ресурсы
- База данных рецепторов, связанных с G-белком
- Список кодов ячеек (D12.776)
- Метаботропный рецептор
- Бесхозный рецептор
- Пепдуцины — класс лекарственных препаратов, нацеленных на GPCR
- Рецептор, активируемый исключительно синтетическим лигандом
- Суперсемейство TOG
- Рекомендации и дальнейшее чтение
- Внешние ссылки