Рибонуклеотидредуктаза
-
Структура и классификация RNR
- RNR катализирует образование дезоксирибонуклеотидов из рибонуклеотидов.
- Фермент состоит из трех классов: I, II и III.
- Класс I включает альфа- и бета-субъединицы, образующие гетеродимер.
- Класс II использует кобаламин для образования 5′-дезоксиаденозильного радикала.
- Класс III использует глициновый радикал.
-
Механизм действия
- RNR восстанавливает NDPs до 2′-dNDPs, необходимых для синтеза ДНК.
- Реакция протекает с использованием свободнорадикального механизма.
- Субстраты для RNR: ADP, GDP, CDP и UDP.
-
Регуляция и субстратная специфичность
- RNR класса I регулируется аллостерически.
- АТФ активирует RNR, dATP дезактивирует.
- Связывание эффекторных молекул регулирует субстратную специфичность.
-
Примеры и функции
- RNR I встречается у эукариот, эубактерий, бактериофагов и вирусов.
- RNR II распространен у архебактерий, эубактерий и бактериофагов.
- RNR III встречается у архебактерий, эубактерий и бактериофагов.
-
Редуктазы класса IB и их регуляция
- Редуктазы класса IB не ингибируются dATP из-за отсутствия необходимых аминокислот.
- Активность рибонуклеотидредуктазы контролируется транскрипционно и посттранскрипционно.
- Эукариотические клетки с редуктазами класса IA имеют механизм негативного контроля для защиты от токсических эффектов.
-
p53R2 и его роль
- p53R2 индуцирует восстановление ДНК.
- Изменения в p53R2 могут привести к истощению митохондриальной ДНК.
-
Ингибиторы RNR1 и RNR2
- Ингибиторы RNR класса I делятся на три группы: ингибиторы трансляции, димеризации и каталитические ингибиторы.
- Пептиды, сходные с С-концом RNR2, могут конкурировать за связывание с RNR1.
- Небольшие пептиды могут ингибировать связывание RNR2 с RNR1, что успешно протестировано на RNR вируса простого герпеса.
-
Применение пептидных ингибиторов
- Пептидные ингибиторы, подобные С-концу RNR2, эффективны в профилактике заболеваний, вызванных ВПГ.
- BILD 1263 и BILD 1633 показали эффективность в лечении стромального кератита и неоваскуляризации роговицы.
- BILD 1633 более эффективен против резистентного к ацикловиру вируса ВПГ.
-
Другие ингибиторы RNR2
- Галлий ингибирует RNR2, замещая Fe3+ в активном центре.
- Мальтолат галлия используется для лечения рака, инфекций и других заболеваний.
- Препараты гидроксимочевины и Мотексафин гадолиния также влияют на действие RNR2.