Изменение количества копий
-
Вариации числа копий (CNV)
- CNV — это явление, при котором участки генома повторяются, и количество повторов варьируется у разных индивидуумов.
- CNV влияют на значительное количество пар оснований и могут быть классифицированы как короткие или длинные повторы.
-
Типы и хромосомные перестройки
- Короткие повторы включают динуклеотидные и тринуклеотидные повторы, такие как CAG в гене хантингтина.
- Длинные повторы включают повторы целых генов, например, ген альфа-амилазы 1.
- Короткие повторы могут приводить к ошибкам в полимеразе и белковым агрегатам.
- Длинные повторы влияют на экспрессию генов и могут быть связаны с питанием.
-
Структурная структура вариаций числа копий
- В геноме существуют «горячие точки» вариаций числа копий, где они более разнообразны.
- Эти области содержат длинные повторы и имеют повышенную скорость хромосомной перестройки.
- Пространственные отклонения в местоположении вариаций числа копий минимальны.
-
Обнаружение и идентификация
- Первоначально вариации числа копий изучались с помощью цитогенетических методов.
- Современные методы включают флуоресцентную гибридизацию in situ, сравнительную геномную гибридизацию и высокопроизводительное секвенирование генома.
- Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) также используются для идентификации вариаций числа копий.
-
Молекулярный механизм
- Существуют два основных типа молекулярных механизмов: основанные на гомологичности и негомологичные.
- Неаллельная гомологичная рекомбинация является одной из наиболее признанных теорий, приводящих к вариациям числа копий.
-
Механизмы изменения числа копий
- Соединение Холлидея: неравномерный кроссинговер приводит к дублированию ДНК.
- Репликация, вызванная разрывом: ошибки при восстановлении разрыва могут привести к дупликации.
- Негомологичные механизмы: негомологичное соединение концов и микрогомологическое соединение концов.
- Цикл разрыва-слияния-перемычки: сестринские хроматиды могут соединяться и разделяться, приводя к дупликации.
- Проскальзывание полимеразы: полимераза может ошибочно реплицировать повторяющиеся участки.
-
Ген альфа-амилазы
- Ген AMY1 кодирует фермент амилазу, расщепляющий крахмал.
- Количество копий гена AMY1 коррелирует с уровнем амилазы в слюне.
- Ген AMY1 имеет широкий диапазон вариабельного числа копий в разных популяциях.
- Количество копий гена AMY1 связано с содержанием крахмала в рационе.
- Ген AMY1 эволюционировал на молекулярно-генетическом уровне.
- Увеличение числа копий гена AMY1 началось недавно, возможно, около 20 000 лет назад.
-
Эволюция гена AMY1
- Ген AMY1 существовал у ранних приматов, у шимпанзе две копии, у бонобо более двух.
- У бонобо увеличение числа копий не коррелирует с количеством крахмала в рационе.
- Увеличение числа копий началось с переходом от образа жизни охотников-собирателей к сельскохозяйственному образу жизни.
- Секвенирование ДНК неандертальцев может помочь понять эволюцию гена AMY1.
-
Дупликация гена амилазы
- Механизм дупликации гена амилазы неизвестен
- Вставка ретровирусных последовательностей могла вызвать дупликацию
- Гипотеза остается гипотетической
-
Влияние окружающей среды на ген AMY1
- Количество копий гена AMY1 может быстро меняться в зависимости от среды
- Ген AMY1 влияет на выживание организма
- Множественные копии гена AMY1 дают эволюционное преимущество при диете с высоким содержанием крахмала
-
Вариации числа копий в нейронах
- В нейронах часто встречаются соматически обусловленные вариации числа копий
- Размер изменений составляет от 2 до 10 Мб
- Количество удалений превышает количество усилений
-
Геномная дупликация и болезнь Паркинсона
- Геномная дупликация и трипликация гена редко вызывают болезнь Паркинсона
- Точечные мутации более распространены
-
Варианты количества копий и нейропсихиатрические фенотипы
- Варианты количества копий в гене RCL1 связаны с нейропсихиатрическими фенотипами у детей
-
Семейства генов и естественный отбор
- Вариации числа копий связаны с семействами генов
- Семейства генов могут происходить от одного предкового гена
- Мутации накапливаются и приводят к экологическим преимуществам
-
Пример семейства генов глобина
- Семейство генов глобина включает альфа- и бета-гены глобина
- Гены глобина хорошо консервативны и отличаются лишь небольшой частью
- Возможно, семейство генов глобина возникло из-за дупликации исходного гена глобина
-
Влияние вариаций числа копий на белки
- Вариации числа копий чаще встречаются в генах, взаимодействующих с окружающей средой
- Белки, участвующие в клеточных путях, подвергаются очищающему отбору
- Белки на периферии пути обогащаются за счет вариаций числа копий
- Белки в центре путей истощаются за счет вариаций числа копий